A Estimulação Nervosa Vagal Melhora a Sobrevivência a Longo Prazo Após Insuficiência Cardíaca Crônica em Ratos

Set 11, 2021

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Infarto Agudo do Miocárdio1 ocorre quando o suprimento de sangue para parte do músculo cardíaco é severamente reduzido ou parado. Sobreviventes após grande infarto do miocárdio têm alto risco de insuficiência cardíaca crônica (ICC), com mau prognóstico. A ICC é uma síndrome clínica que é iniciada pela disfunção cardíaca e seguida pela ativação de mecanismos compensatórios, como os sistemas simpático-adrenal e renina-angiotensina-aldosterona. Aparentemente, a ativação de mecanismos compensatórios durante a fase inicial da ICC ajuda o coração a compensar a deterioração da função de bombeamento. No entanto, a ativação sustentada excessiva tem efeitos deletérios sobre a função cardíaca. Uma vez que essa ativação excessiva, ao contrário, piora a função cardíaca, ela desencadeia uma ativação adicional desses mecanismos compensatórios, o que, por sua vez, deteriora ainda mais a função cardíaca. Esse mecanismo de feedback positivo leva o coração à remodelação cardíaca descompensatória e falha no estágio final. Portanto, o processo de má adaptação é uma chave da fisiopatologia da ICC.

No processo de má adaptação, o sistema nervoso autônomo cardíaco2,3 também desempenha um papel importante. As evidências clínicas do estudo Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction (ATRAMI)4 e do Cardiac Insufficiency BIsoprolol Study II (CIBIS II)5 indicam que a diminuição da atividade vagal cardíaca e o aumento da freqüência cardíaca predizem uma alta taxa de mortalidade da ICC. Com base neste conjunto de conhecimentos, seria lógico esclarecer se o aumento da atividade vagal previne a remodelação cardíaca e a morte. Sobre a ocorrência de arritmias com risco de vida em isquemia aguda, o efeito da estimulação vagal tem sido relatado para prevenir fibrilação ventricular em cães.6 O efeito antianginal da estimulação vagal também tem sido demonstrado em pacientes com doença arterial coronariana.7 No entanto, seu efeito sobre a ICC permanece desconhecido. Portanto, no presente estudo, examinamos os efeitos da estimulação vagal no remodelamento cardíaco após grande infarto do miocárdio e no prognóstico a longo prazo da ICC em ratos.

Métodos

Insuficiência Cardíaca Experimental

Os cuidados e o uso dos animais estavam em estrita conformidade com os princípios orientadores da Sociedade Fisiológica do Japão. O infarto do miocárdio ventricular esquerdo foi induzido por ligadura da artéria coronária em ratos Sprague-Dawley machos de 8 semanas (SLC, Hamamatsu, Japão). A taxa de mortalidade em animais com infarto do miocárdio foi de ≈60% nas primeiras 24 horas. Uma semana depois, verificamos o tamanho do infarto por ecocardiografia (SSA-380A, Toshiba), conforme descrito anteriormente.8 Os ratos com área infartada >40% da parede ventricular esquerda foram matriculados no presente estudo. Em ratos operados com sham-operated, amarramos frouxamente uma sutura para evitar a oclusão da artéria coronária. Confirmamos o tamanho do infarto pelo exame post-mortem.

Estimulação do nervo vagal

Para estimular o nervo vagal e monitorar a pressão arterial e freqüência cardíaca em ratos em movimento livre, desenvolvemos um sistema remoto controlado por computador (Figura 1). O computador comanda um gerador de pulsos implantável e rádio-controlado (ISE1010C, Unimec) para estimular o nervo vagal enquanto detecta a pressão arterial e a frequência cardíaca através de um transmissor implantável (TA11PA-C40, Data Sciences International). O gerador e transmissor de pulsos miniatura foram implantados subcutaneamente no abdômen aos 7 dias após o infarto do miocárdio. Um par de fios de aço inoxidável revestidos de teflon para estimulação elétrica foi laçado ao redor do nervo vagal direito no pescoço; um tubo de teflon para registro da pressão arterial foi colocado na aorta abdominal.

Figure 1. Abordagem da interface neural para estimular o nervo vagal. Na monitorização da frequência cardíaca através de um transmissor implantável, um sistema de controlo remoto ajustou a intensidade dos impulsos eléctricos de um mini-estimulador eléctrico implantável controlado por rádio.

Protocolos experimentais

Em 14 dias após o enfarte do miocárdio, os sobreviventes foram aleatorizados em grupos tratados com simulacro e estimulação activa. No grupo tratado ativamente, estimulamos o nervo vagal com pulsos retangulares elétricos de 0,2 m de duração a 20 Hz por 10 segundos a cada minuto durante 6 semanas. A corrente elétrica dos pulsos foi ajustada para cada rato, de modo que a freqüência cardíaca foi reduzida em 20 a 30 batimentos por minuto. Isto resultou nos intervalos de 0,1 a 0,13 mA. A pressão arterial média e a freqüência cardíaca foram registradas a cada minuto durante 6 semanas. Em um estudo preliminar, confirmamos que a estimulação vagal crônica nessa intensidade não alterou o comportamento alimentar e não evocou nenhum sinal de reação dolorosa, como aumento do nível de epinefrina plasmática.

Estudo hemodinâmico e remodelador

Para avaliar o efeito da estimulação vagal no remodelamento cardíaco, ao final do período de estimulação de 6 semanas medimos a hemodinâmica e os pesos cardíacos de ratos sham-operated e sham-stimulated, ratos CHF não tratados, e ratos CHF tratados. A anestesia foi mantida através do uso de 1,2% de halotano durante os procedimentos cirúrgicos e 0,6% de halotano durante o registro dos dados. As pressões ventriculares e arteriais esquerdas foram medidas com um micromanômetro de ponta de cateter 2F (SPC-320, Millar Instruments). Os sinais de pressão foram digitalizados a uma taxa de 1 kHz durante 5 minutos. Após a medida hemodinâmica, o coração foi excisado para posterior determinação do tamanho do infarto.

Estudo de Prognóstico e Neurohormone

Para examinar o efeito da estimulação vagal de 6 semanas no prognóstico, observamos uma taxa de sobrevida de 20 semanas em ratos com insuficiência cardíaca tratados e não tratados. Devido à duração da bateria do gerador de pulsos implantáveis, o período de tratamento foi limitado a 6 semanas. Cada gaiola foi inspecionada diariamente para o rato que tinha morrido. O coração foi retirado do animal morto para posterior determinação do tamanho do infarto.

Ao final do período de observação, foi colhida uma amostra de sangue para ensaios de neurohormônio. O rato sobrevivente foi colocado em um frasco de vidro, onde inspirou uma mistura de 1,2% de halotano no ar enriquecido em oxigênio por 5 a 10 minutos. Para evitar a modificação dos estados neuro-humorais por manipulação invasiva, imediatamente após a indução da anestesia, coletamos rapidamente 3 mL de uma amostra de sangue da cavidade ventricular esquerda através de uma abordagem transtorácica sem medir a hemodinâmica. Após a coleta de sangue, o coração foi excisado para posterior determinação do tamanho do infarto.

As concentrações de norepinefrina foram medidas por cromatografia líquida de alto desempenho com detecção eletroquímica. Os níveis plasmáticos de peptídeo natriurético cerebral foram determinados por radioimunoensaio.

Determinação do tamanho do infarto

Como descrito anteriormente,9 o ventrículo direito e o esquerdo, incluindo o septo interventricular, foram dissecados, separados e ponderados. O coração foi fixado em formalina tamponada a 10%. O ventrículo esquerdo foi cortado do ápice à base em 4 fatias transversais. As seções 4 μm de espessura foram cortadas e coradas pelo método do tricromio de Masson. As imagens histológicas foram digitalizadas através de um agarramento de imagem e analisadas. O tamanho do infarto foi calculado a partir das 4 fatias dividindo-se a soma dos comprimentos endocárdicos das regiões infartadas pela soma das circunferências endocárdicas totais.

Análise estatística

Para os dados do estudo hemodinâmico e remodelador, as diferenças entre os 3 grupos foram testadas pela ANOVA, com um teste de comparação múltipla de Scheffé. As diferenças de freqüência cardíaca antes e durante o tratamento em cada grupo foram examinadas por uma ANOVA de 1 via com medidas repetidas, seguida por um teste Dunnett pós-hoc.

Para dados neurohormonais, as diferenças entre dois grupos foram examinadas por um teste Mann-Whitney U. Os dados de sobrevivência são apresentados como curvas de Kaplan-Meier; o efeito do tratamento na sobrevida de 140 dias foi analisado por um teste exato de Fisher. As diferenças foram consideradas significativas no valor de P<0,05,

Resultados

Estudo Hemodinâmico e Remodelador

Embora os ratos CHF (não tratados, n=13; tratados, n=11) tivessem uma freqüência cardíaca mais alta que os ratos sham-operados (n=9) antes do tratamento, a estimulação vagal diminuiu significativamente a freqüência cardíaca dos ratos CHF (Figura 2). A diferença na freqüência cardíaca entre ratos CHF não tratados e tratados atingiu ≈40 batimentos por minuto ao final do tratamento (P<0,05). Ratos com insuficiência cardíaca tinham pressão arterial significativamente mais baixa, mas a estimulação vagal não afetou a pressão arterial durante o período de tratamento de 6 semanas (Tabela).

Figure 2. Efeitos da estimulação vagal de 6 semanas sobre a média de 24 horas de freqüência cardíaca de ratos com estimulação vagal falsa (SO-SS, □, n=9), ratos tratados com estimulação falsa, ratos CHF tratados com falsificação (CHF-SS, ○, n=13), e estimulação vagal (CHF-VS, -, n=11). Os dados são expressos como média±SEM. *P<0,05 do grupo SO-SS; †P<0,05 do grupo CHF-SS; ‡P<0,05 dos valores de pré-tratamento de cada grupo.

Pressão arterial média (mm Hg)
Grupo	Antes de	Semanas Após Estimulação
Grupo	Antes de	1	2	3	4	5	6
SO-A SS indica ratos operados por sham-operated rats tratados com sham stimulation (SS); CHF-SS, ratos CHF tratados com estimulação falsa; CHF-VS, ratos CHF tratados com estimulação vagal. Os valores são média±SD da média de 24 horas da pressão arterial média.
*P<0,01 do grupo SO-SS.
SO-SS	104 ±2	104 ±3	104 ±3	103 ±3	102 ±3	102 ±2	104 ±3
CHF-SS	83 ±3*	83 ±6*	83 ±6*	83 ±9*	85 ±9*	83 ±7*	81 ±6*
CHF-VS	85 ±10*	82 ±5*	82 ±7*	81 ±7*	80 ±7*	82 ±6*	83 ±7*

Quando comparado com ratos de funcionamento fraudulento, ratos CHF não tratados apresentavam pressão arterial baixa (Figura 3a), pressão diastólica final do ventrículo esquerdo alta (PEDVE) (Figura 3b), pressão ventricular esquerda máxima deprimida (VP/TP) (VE+DP/TPmáx) (Figura 3c) e peso cardíaco aumentado (Figura 3d). Por outro lado, ratos CHF tratados com estimulação do nervo vagal tiveram PCE significativamente menor (17,1±5,9 versus 23,5±4,2 mm Hg, P<0,05) e maior VE+dp/dtmax (4152±237 versus 2987±192 mm Hg/s, P<0,05) do que ratos CHF não tratados. A melhoria da função de bombeamento em ratos CHF tratados foi acompanhada por uma diminuição significativa do peso biventricular normalizado (2,75±0,25 versus 3,14±0,22 g/kg, P<0,01). Não houve diferença significativa no tamanho do enfarte entre ratos CHF tratados e não tratados (53±7% versus 53±6%).

Figure 3. Efeitos da estimulação do nervo vagal sobre a, pressão arterial média; b, LVEDP; c, dp/dt máximo da pressão ventricular esquerda (VE+dP/dtmax); d, peso biventricular normalizado pelo peso corporal em ratos com sham-operated (SO-SS, barra eclodida, n=9) tratados com sham- stimulation, ratos CHF tratados com sham (CHF-SS, barra aberta, n=13), e estimulação vagal (CHF-VS, barra fechada, n=11). A avaliação foi feita ao final do tratamento de 6 semanas. Os dados são expressos como média±SD. *P<0,05; ‡P<0,01.

Estudo de Prognóstico e Neurohormônio

Embora 60 ratos com ICC após grande infarto do miocárdio tenham sido inscritos no estudo de prognóstico, 8 dos 30 ratos atribuídos ao grupo tratado foram excluídos dos resultados por causa da quebra dos fios de eletrodos durante a estimulação vagal por 6 semanas. A estimulação vagal do nervo reprimiu acentuadamente a taxa de mortalidade de ratos com insuficiência cardíaca (Figura 4); houve apenas 3 mortes entre os 22 ratos tratados contra 15 mortes entre os 30 ratos não tratados (14% contra 50%, P=0,008). A terapia de estimulação vagal atingiu uma redução de 73% em uma relação de risco relativo de morte.

Figure 4. Efeitos da estimulação do nervo vagal sobre as curvas de sobrevivência de ratos com insuficiência cardíaca tratados com sham (linha quebrada, n=30) e estimulação vagal (linha sólida, n=22). O tratamento teve início 14 dias após a ligadura da artéria coronária. A estimulação vagal significativamente (P=0,008) melhorou a sobrevida.

Mostrado na Figura 5, a melhora da sobrevida em ratos ICC tratados foi acompanhada por uma diminuição significativa do peso biventricular normalizado (2,63±0,38 versus 3,17±0,42 g/kg, P<0,01). Quando comparados com ratos CHF não tratados, os ratos CHF tratados tinham níveis menores de norepinefrina plasmática (426±102 versus 1182±260 pg/mL, P<0,01) e peptídeo natriurético cerebral (251±31 versus 363±82 pg/mL, P<0,01). Não houve diferença significativa no tamanho do enfarte entre ratos CHF tratados e não tratados (54±8% versus 53±7%).

Figure 5. Comparação do peso biventricular normalizado pelo peso corporal (a), tamanho do infarto (b) e níveis plasmáticos de norepinefrina (c) e peptídeo natriurético cerebral (d) em ratos CHF tratados com estimulação farsa (SS) e estimulação vagal (VS). Cada valor entre parênteses indica o número de animais em cada grupo. *P<0,01.

Discussão

O prognóstico dos pacientes com ICC ainda é pobre, apesar de várias abordagens terapêuticas com um bloqueador de receptoresadrenérgicos β,10,11 inibidor da enzima conversora da angiotensina,12 bloqueador do receptor da angiotensina,13 antagonista da aldosterona,14 e desfibrilador implantável15 estarem atualmente disponíveis. Portanto, espera-se uma forma mais eficaz de terapia.

Os resultados atuais indicam que a estimulação do nervo vagal melhorou significativamente a sobrevida em longo prazo de ratos com insuficiência cardíaca através da prevenção da progressão da falência do bombeamento e remodelamento cardíaco. O principal objetivo do presente estudo foi testar a hipótese de trabalho de que a estimulação vagal a longo prazo pode melhorar a sobrevida de ratos com insuficiência cardíaca após grande infarto do miocárdio, não para esclarecer o mecanismo. Entretanto, algumas considerações sobre esta questão são justificadas.

É concebível que a estimulação vagal possa efetivamente cortar o ciclo vicioso levando à morte através de um efeito inibitório na liberação pré-sináptica de norepinefrina e efeitos supressores na cascata de sinalização adrenérgica através das interações G-proteína.16 Em corações humanos, assim como em corações de várias outras espécies, os receptores muscarínicos são predominantemente do tipo M2, que se unem através de uma proteína GI sensível à toxina pertussis para inibir a adenil ciclase. No átrio, a estimulação dos receptores M2 muscarínicos causa efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos diretos; no ventrículo, por outro lado, o efeito inotrópico negativo só pode ser alcançado quando o nível basal do cAMP é elevado pelos agonistas do β-adrenoceptor. Esses mecanismos são conhecidos como antagonismo acentuado.

A estimulação vagal também é postulada para melhorar a eficiência ventricular através da diminuição da freqüência cardíaca.17 Burkhoff et al18 mostraram que a eficiência ventricular, ou seja, a relação entre o trabalho do AVC e o consumo de oxigênio ventricular, é ajustada para ser máxima sob condições fisiológicas e que a eficiência do coração falho é mais sensível a mudanças na freqüência cardíaca do que a do coração normal. A prevenção de taquicardia após infarto do miocárdio por estimulação vagal otimizaria a eficiência do coração em falência e, assim, protegeria o coração contra remodelamento.

A estimulação vagal eferente é considerada para atuar no ventrículo da ICC como um bloqueadoradrenérgico β. Entretanto, em ratos, a terapia com o bloqueio β não exerceu um efeito benéfico no remodelamento cardíaco ou hemodinâmica após infarto do miocárdio (para revisão, ver Gaballa e Goldman19). Litwin et al20 mostraram que o tratamento com propranolol crônico não melhorou o remodelamento cardíaco e piorou a função de bombeamento em ratos com insuficiência cardíaca pós-infarto. 21 também demonstraram que o metoprolol deteriorou o remodelamento ventricular em ratos com insuficiência cardíaca. Portanto, além do antagonismo contra os efeitos simpáticos, ações únicas de estimulação vagal seriam importantes para proporcionar o resultado favorável para ratos com insuficiência cardíaca. Um efeito facilitador da estimulação vagal na liberação de óxido nítrico do endotélio coronário também poderia ter uma ação antirremodelamento através da melhora das condições miocárdicas viáveis.22

Além dos efeitos da estimulação elétrica dos eferentes vagais sobre o coração, os efeitos aferentes vagais7,23 também são considerados porque a estimulação aferente evocaria o reflexo cardiopulmonar e modularia a atividade neuronal em vários núcleos hipotalâmicos envolvidos na regulação cardiovascular. Como mostrado na Figura 5c, a estimulação vagal baixou o nível plasmático de norepinefrina. Portanto, a terapia de estimulação vagal terminaria o círculo vicioso de má adaptação na ICC através da supressão da ativação crônica excessiva do sistema nervoso simpático.24,25

Um estudo mais recente de Guarini et al26 mostrou que a estimulação das fibras vagais efervescentes diminui a ativação do fator nuclear-κB no fígado através de receptores nicotínicos e então reduz a produção hepática e o nível plasmático de necrose tumoral fator-α durante o choque hemorrágico agudo. Tem sido relatado que estes fatores também estão envolvidos no remodelamento cardíaco e o mau prognóstico da ICC.27 Portanto, o efeito hepático da estimulação vagal impediria o remodelamento cardíaco e melhoraria a sobrevida da ICC.

Também é notado que a estimulação vagal de curto prazo por 6 semanas após o infarto do miocárdio preveniu o remodelamento cardíaco a longo prazo (Figura 5a) e melhorou a sobrevida a longo prazo. Pode haver um período crítico durante o qual o tratamento a curto prazo contra disfunção cardíaca e remodelamento garantirá a sobrevida a longo prazo da ICC.

Um trabalho pioneiro de Pfeffer et al28 examinaram o efeito da terapia a longo prazo com captopril em ratos com ICC após o infarto do miocárdio. Além da estimulação vagal no presente estudo, a administração oral de captopril teve início 14 dias após a ligadura da artéria coronária esquerda. Pfeffer et al observaram sobrevida de 1 ano e constataram que a mediana de sobrevida foi de 146 e 181 dias para ratos com insuficiência cardíaca não tratados e tratados com grandes infartos, respectivamente. Assim, a curva de sobrevida de ratos CHF não tratados com grandes infartos em seu estudo foi bastante semelhante ao nosso resultado de ratos CHF não tratados. Por outro lado, o efeito do captopril na sobrevivência em ratos com grandes infartos parece ser muito diferente do efeito da estimulação vagal. Aproximadamente 40% dos ratos com grandes infartos tratados com captopril morreram aos 140 dias; a estimulação vagal reduziu a taxa de mortalidade para <20%. Portanto, a terapia de estimulação vagal pode ser promissora para insuficiência cardíaca grave após grande infarto do miocárdio.

Limitações

Os efeitos benéficos da estimulação vagal na função cardíaca, remodelação e sobrevivência de ratos com insuficiência cardíaca foram mostrados no presente estudo. No entanto, sua segurança e efeitos adversos ainda não estão claros. O protocolo de tratamento apropriado também ainda não está definido e deve ser investigado. Para estabelecer a estratégia terapêutica mostrada neste estudo, são necessários ensaios em larga escala e em longo prazo de estimulação do nervo vagal com um modelo animal de ICC.

Implicações clínicas

Nossos estudos anteriores9,29 indicaram que uma intervenção farmacológica no sistema nervoso central de ratos com ICC previne a progressão da disfunção cardíaca e remodelamento. A modalidade terapêutica utilizada no presente estudo também trouxe um prognóstico favorável da ICC pela manipulação do tônus autonômico através de mecanismos eferentes vagais e/ou aferentes. Propomos, portanto, a abordagem da interface neural para otimizar o tônus autonômico cardíaco para o tratamento da ICC. Tecnologias para materializar essa estratégia de interface neural30 usando sistemas miniaturizados totalmente implantáveis estão prontamente disponíveis.31,32

Este estudo foi apoiado por uma Bolsa de Pesquisa em Saúde e Ciências do Trabalho (H14-NANO-002) para Tecnologia Médica Avançada do Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar do Japão, uma Bolsa de Pesquisa de Base Terrestre para a Utilização do Espaço da NASDA e Fórum Espacial do Japão, e uma Bolsa de Pesquisa da Mitsubishi Pharma Research Foundation.

Footnotes

Correspondência a Takayuki Sato, MD, Departamento de Controle Cardiovascular, Kochi Medical School, Nankoku, Kochi 783-8505, Japão. E-mail

1 Pfeffer MA. Remodelação ventricular esquerda após infarto agudo do miocárdio. Annu Rev Med. 1995; 46: 455-466.CrossrefMedlineGoogle Scholar
2 Cerati D, Schwartz PJ. Atividade única da fibra vagal cardíaca, isquemia miocárdica aguda, e risco de morte súbita. Circ Res. 1991; 69: 1389-1401.CrossrefMedlineGoogle Scholar
3 Schwartz PJ, La Rovere MT, Vanoli E. Autonomic nervous system and sudden cardiac death: experimental basis and clinical observations for post-myocardial infarction risk stratification. Circulação. 1992; 85 (suppl I): I-77-I-91.Google Scholar
4 La Rovere MT, Bigger JT Jr, Marcus FI, et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. Lanceta. 1998; 351: 478-484.CrossrefMedlineGoogle Scholar
5 Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II trial. Circulação. 2001; 103: 1428-1433.CrossrefMedlineGoogle Scholar
6 Vanoli E, De Ferrari GM, Stramba-Badiale M, et al. Estimulação vagal e prevenção de morte súbita em cães conscientes com infarto do miocárdio cicatrizado. Circ Res. 1991; 68: 1471-1481.CrossrefMedlineGoogle Scholar
7 Zamotrinsky A, Kondratiev de Jong JW. Neuroestimulação vagal em pacientes com doença arterial coronária. Auton Neurosci Basic Clin. 2001; 88: 109-116.CrossrefMedlineGoogle Scholar
8 Litwin SE, Katz SE, Morgan JP, et al. Avaliação ecocardiográfica seriada da geometria e função do ventrículo esquerdo após grande infarto do miocárdio no rato. Circulação. 1994; 89: 345-354.CrossrefMedlineGoogle Scholar
9 Sato T, Yoshimura R, Kawada T, et al. O cérebro é um possível alvo para um inibidor da enzima conversora de angiotensina no tratamento da insuficiência cardíaca crônica. Falha do Cartão J. 1998; 4: 139-144.CrossrefMedlineGoogle Scholar
10 Nagatsu M, Spinale FG, Koide M, et al. Bradycardia and the role of β-blockade in the amelioration of left ventricular dysfunction. Circulação. 2000; 101: 653-659.CrossrefMedlineGoogle Scholar
11 Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe heart failure. N Engl J Med. 2001; 344: 1651-1658.CrossrefMedlineGoogle Scholar
12 Yusuf S, Sleight P, Pogue J, et al. Effects of angiotensin-convertingenzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.CrossrefMedlineGoogle Scholar
13 Cohn JN, Tognoni GA. Ensaio aleatório do bloqueador do receptor de angiotensina valsartan em insuficiência cardíaca crônica. N Engl J Med. 2001; 345: 1667-1675.CrossrefMedlineGoogle Scholar
14 Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999; 341: 709-717.CrossrefMedlineGoogle Scholar
15 Moss AJ, Zareba W, Hall WJ, et al. Implante profilático de um desfibrilador em pacientes com infarto do miocárdio e redução da fração de ejeção. N Engl J Med. 2002; 346: 877-883.CrossrefMedlineGoogle Scholar
16 Giessler C, Dhein S, Ponicke K, et al. Muscarinic receptors in the failing human heart. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 197-202.CrossrefMedlineGoogle Scholar
17 Schoemaker RG, Saxena PR, Kalkman EAJ. A aspirina de baixa dose melhora a hemodinâmica in vivo em ratos conscientes, cronicamente infartados. Cardiovasc Res. 1998; 37: 108-114.CrossrefMedlineGoogle Scholar
18 Burkhoff D, Sagawa K. Eficiência ventricular prevista por um modelo analítico. Am J Physiol. 1986; 250: R1021-R1027.MedlineGoogle Scholar
19 Gaballa MA, Goldman S. Remodelação ventricular na insuficiência cardíaca. Falha do cartão J. 2002; 8: S476-S485.CrossrefMedlineGoogle Scholar
20 Litwin SE, Katz SE, Morgan JP, et al. Effects of propranolol treatment on left ventricular function and intracellular calcium regulation in rats with postinfarction heart failure. Br J Pharmacol. 1999; 127: 1671-1679.CrossrefMedlineGoogle Scholar
21 Wei S, Chow LTC, Sanderson JE. Efeito do carvedilol em comparação com o metoprolol no pós-infarto do colágeno miocárdico. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 276-281.CrossrefMedlineGoogle Scholar
22 Zhao G, Shen W, Xu X, et al. Diminuição seletiva da vasodilatação coronária dependente de óxido nítrico mediada vagalmente em cães conscientes após insuficiência cardíaca induzida por estimulação. Circulação. 1995; 91: 2655-2663.CrossrefMedlineGoogle Scholar
23 Mark AL. Sensibilização dos reflexos vagais cardíacos aferentes ao nível do receptor sensorial: uma visão geral. Fed Proc. 1987; 46: 36-40.MedlineGoogle Scholar
24 Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, et al. Hormonas que regulam a função cardiovascular em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva grave e sua relação com a mortalidade. Circulação. 1990; 82: 1730-1736.CrossrefMedlineGoogle Scholar
25 Ceiler DL, Schiffers PMH, Nelissen-Vrancken HJMG, et al. Adaptação temporal nos níveis de neurohormônio plasmático e hemodinâmica após infarto do miocárdio no rato. J Card Fail. 1998; 4: 131-138.CrossrefMedlineGoogle Scholar
26 Guarini S, Altavilla D, Cainazzo, MM, at al. Efferent vagal fiber stimulation blunts nuclear factor-κB activation and protecting against hypovolemic hemorrhagic shock. Circulação. 2003; 107: 1189-1194.LinkGoogle Scholar
27 Mann DL. Trandução de sinal induzida pelo fator de necrose tumoral e remodelação ventricular esquerda. J Card Fail. 2002; 8: S379-S386.CrossrefMedlineGoogle Scholar
28 Pfeffer MA, Pfeffer JM, Steinberg C, et al. Survival after an experimental myocardial infarction: beneficial effects of long-term therapy with captopril. Circulação. 1985; 72: 406-412.CrossrefMedlineGoogle Scholar
29 Yoshimura R, Sato T, Kawada T, et al. Aumento do receptor de angiotensina cerebral em ratos com insuficiência cardíaca crônica de alto rendimento. J Card Fail. 2000; 6: 66-72.CrossrefMedlineGoogle Scholar
30 Sato T, Kawada T, Sugimachi M, et al. A tecnologia biônica revitaliza a função barorreflexa nativa em ratos com insuficiência barorreflexa. Circulação. 2002; 106: 730-734.LinkGoogle Scholar
31 Reid SA. Técnica cirúrgica para implante da prótese neurocibernética. Epilepsia. 1990; 31 (suppl 2): S38-S39.CrossrefMedlineGoogle Scholar
32 Murphy JV, Patil A. Estimulação do sistema nervoso para o tratamento de convulsões: desenvolvimentos actuais e futuros. Drogas do SNC. 2003; 17: 101-115.CrossrefMedlineGoogle Scholar