Prostaglandine können Glaukom-Patienten als Erstlinientherapie helfen
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Derzeit basiert die Ersttherapie des Offenwinkelglaukoms auf der medikamentösen Senkung des Augeninnendrucks (IOD), um einen Zielwert zu erreichen. In den ersten Wochen bis Monaten der Therapie wird ein Medikament verabreicht, dessen Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil bewertet wird. Wenn der Augeninnendruck erfolgreich und ohne größere Nebenwirkungen gesenkt werden kann, wird die Behandlung fortgesetzt.
Viele Jahre lang waren die topischen Betablocker die erste Medikamentenklasse, die zur Behandlung des primären Offenwinkelglaukoms (POWG) eingesetzt wurde. Bei der Bewertung eines Medikaments anhand verschiedener Parameter schnitten die topischen Betablocker im Vergleich zu den Alternativen am besten oder fast am besten ab, obwohl ihr systemisches Nebenwirkungsprofil zu wünschen übrig ließ. Seit der Einführung der Betablocker sind neue Medikamente auf den Markt gekommen, z. B. topische Karbonatanhydrasehemmer und Alpha-Agonisten, aber die Betablocker stehen nach wie vor auf der Liste der Glaukom-Medikamente der ersten Wahl bei den meisten Ärzten ganz oben oder nahe daran.
Die therapeutische Landschaft hat sich in letzter Zeit verändert, da mehrere Prostaglandin- oder Prostaglandin-ähnliche Medikamente zur Verfügung stehen, die im Vergleich zu Betablockern und anderen Glaukom-Medikamenten Vorteile bieten, sowohl hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als auch ihres Nebenwirkungsprofils.
Prostanoidrezeptoren
Prostaglandine sind natürlich vorkommende Fettsäuren, die Prostanoidrezeptoren aktivieren. Wenn diese Rezeptoren aktiviert werden, verbessern sie den uveoskleralen Abfluss, indem sie die extrazelluläre Matrix im und um den Ziliarmuskel herum umgestalten. Dies ermöglicht den Abfluss von Wasser über das Aderhautgewebe und die Sklera.
Latanoprost, das erste verfügbare Prostaglandin, wird zu den Eicosanoiden gezählt und stimuliert die PGF2-Rezeptoren. Inzwischen gibt es drei weitere Prostaglandin- oder prostaglandinartige Medikamente: Unoproston-Isopropyl, Travoprost und Bimatoprost.
Unoproston-Isopropyl wird als Docosanoid kategorisiert, da es von Docosahexaensäure ausgeht. Sein Analogon scheint ein partieller Agonist des FP-Rezeptors zu sein. Travoprost ist ähnlich wie Latanoprost ein vollständiger Agonist des FP-Rezeptors, während Bimatoprost als ein Prostamid beschrieben wird, bei dem der genaue Rezeptor, der stimuliert wird, unbekannt ist, obwohl es den FP-Rezeptor nicht zu stimulieren scheint.
Prostamide: eine neue Klasse?
Eine Frage ist, ob Prostamide eine neue Klasse von Medikamenten oder eine Untergruppe der Prostaglandine sind. Gegenwärtig werden sie von vielen als eine Art von Prostaglandin angesehen, da ihre Wirksamkeit, ihr Mechanismus und ihr Nebenwirkungsprofil denen der Prostaglandin-Medikamente ähneln. Wenn Prostamide eine neue Klasse von Arzneimitteln sind, dann sollte Bimatoprost zu anderen Prostaglandinen additiv sein, was eine noch größere Flexibilität bei der Behandlung des Offenwinkelglaukoms ermöglichen würde. Abgesehen von den Angaben der Arzneimittelhersteller gibt es derzeit jedoch nur wenige Informationen, die belegen, dass Bimatoprost zu einer neuen Medikamentenklasse gehört.
Latanoprost, das Original unter den Prostaglandin-Medikamenten, kam 1996 auf den Markt und setzte sich schnell an die Spitze der Glaukomtherapie. Auf diesem Weg veränderte es unsere Vorstellung davon, was ein Glaukom-Medikament bewirken kann. PGF2a ist der Prostaglandinrezeptor, der von Latanoprost, Travoprost und in geringerem Maße auch von Unoproston-Isopropyl stimuliert wird und zu einer Verstärkung des uveoskleralen Abflusses führt. Im Gegensatz dazu scheint Bimatoprost den PGF2a-Rezeptor nicht zu aktivieren, obwohl es sowohl den uveoskleralen als auch den Abfluss aus dem Trabekelwerk verstärkt. Ob beide Abflussmechanismen gleichermaßen betroffen sind oder einer stärker als der andere, muss noch geklärt werden.
Unoproston-Isopropyl steigert wie Bimatoprost ebenfalls den trabekulären und uveoskleralen Abfluss. Es würde nicht überraschen, wenn in naher Zukunft festgestellt würde, dass sowohl Latanoprost als auch Travoprost den Abfluss aus dem Trabekelwerk zumindest bis zu einem gewissen Grad verbessern. Schließlich sind Latanoprost und Travoprost Prodrugs, da sie nach dem Eindringen in die Hornhaut in die biologisch aktive Komponente umgewandelt werden. Beide sind in viel niedrigeren Konzentrationen wirksam als die anderen Prostaglandin- und Prostaglandin-ähnlichen Medikamente (die Konzentration von Unoproston-Isopropyl beträgt 0,15%, Bimatoprost 0,03%, Latanoprost 0,005% und Travoprost 0,004%).
Um festzustellen, ob Bimatoprost und Unoproston-Isopropyl ein anderes Nebenwirkungsprofil haben, entweder lokal oder systemisch, weil sie keine Pro-Arzneimittel sind oder aufgrund ihrer höheren Konzentration, bedarf es unabhängiger Studien sowie einer sorgfältigen Beobachtung, um dies zu erkennen und zu verstehen.
Bewertung neuer Wirkstoffe
Welche Kriterien sollten zur Bewertung neuer Medikamente herangezogen werden? Die offensichtlichen Kriterien sind Wirksamkeit, Sicherheit, Benutzerfreundlichkeit und Kosten. Alle Prostaglandine mit Ausnahme von Unoproston-Isopropyl scheinen den Augeninnendruck durchgängig um 30 % oder mehr zu senken, bei einer geringen Non-Responder-Rate. Zu Travoprost und Bimatoprost, den neuesten Prostaglandinen, liegen nur wenige Informationen über die Wirksamkeit vor, abgesehen von den Daten, die die einzelnen Unternehmen der Food and Drug Administration vorgelegt haben.
Die von der FDA vorgelegten Daten sind beeindruckend, da beide Medikamente eine Senkung des Augeninnendrucks um 30 bis 38 % bewirken. Ein einzigartiges Merkmal von Travoprost ist seine erhöhte Wirksamkeit bei Afroamerikanern, was sowohl ungewöhnlich als auch ein willkommener Bonus ist. Bei Kaukasiern scheinen die Daten zwischen den beiden neuen Medikamenten ähnlich zu sein, obwohl dies erst durch unabhängige Studien bestätigt werden kann.
Die Analyse von Untergruppen ist seit 13 Jahren Teil des FDA-Zulassungsverfahrens für neue Medikamente, aber nur bei wenigen Medikamenten wurden Unterschiede zwischen den Rassen oder Geschlechtern festgestellt. Bei Travoprost entspricht dieser Unterschied etwa einer zusätzlichen IOD-Senkung um 1 mm Hg. Aus den FDA-Daten geht hervor, dass sowohl Bimatoprost als auch Travoprost eine etwas höhere Wirksamkeit als Latanoprost zu bieten scheinen, doch sind unabhängige Studien zur Validierung erforderlich.
Nebenwirkungsprofil
Das Nebenwirkungsprofil aller Prostaglandine ist ausgezeichnet, wobei Hyperämie das häufigste Problem darstellt. Gelegentlich werden Fälle von anteriorer Uveitis, Wimpernwachstum, zystoidem Makulaödem oder Farbveränderungen der Iris beobachtet. Während die Hyperämie anfangs erheblich sein kann, insbesondere bei den neueren Prostaglandinen, klingt sie in der Regel in den ersten Wochen der Anwendung ab. Wenn die Patienten darüber aufgeklärt werden, dass eine Hyperämie auftreten kann, können sie mit diesem oft vorübergehenden Problem besser umgehen und es akzeptieren. Eine Hyperämie, die in den ersten Wochen der Therapie nicht abklingt oder mit Symptomen einhergeht, kann auf eine andere Ursache, wie z. B. eine anteriore Uveitis, zurückzuführen sein und muss weiter untersucht werden. Bei den beiden neueren Prostaglandinen scheint eine Hyperämie häufiger aufzutreten als bei Latanoprost, obwohl sie bei den meisten Patienten nicht zum Absetzen des Medikaments führt.
Das Wimpernwachstum ist eine weitere häufige Nebenwirkung, die eher ein kosmetisches Problem als ein wesentliches darstellt. Sie lässt sich am besten erkennen, wenn man den Patienten im Profil betrachtet, und tritt am deutlichsten bei der Tonometrie auf, wenn die Wimpern im Weg sind.
Die einzigen derzeit verfügbaren Daten zum Vergleich des Auftretens von Nebenwirkungen stammen aus Unterlagen, die im Rahmen des FDA-Zulassungsverfahrens eingereicht wurden und auf den Packungsbeilagen der einzelnen Arzneimittel abgedruckt sind. Die Häufigkeit von Augentrockenheit lag bei 1 % bis 4 % für Travoprost und Latanoprost und 10 % für Bimatoprost, während die Häufigkeit von Juckreiz bei 5 % bis 10 % für Travoprost, 5 % bis 15 % für Latanoprost und 15 % für Bimatoprost lag. Um festzustellen, ob es signifikante Unterschiede gibt, sind sowohl unsere Anwendung über einen längeren Zeitraum als auch unabhängige Studien erforderlich.
Benutzerfreundlichkeit
Was die Benutzerfreundlichkeit betrifft, so werden Latanoprost, Bimatoprost und Travoprost einmal täglich verabreicht; Unoproston-Isopropyl erfordert eine zweimal tägliche Einnahme. Es wird empfohlen, Latanoprost, Bimatoprost und Travoprost vor dem Schlafengehen anzuwenden, was zum Teil darauf zurückzuführen ist, dass die Hyperämie, wenn sie am größten ist, während des Schlafs auftritt.
Daten aus verschiedenen Latanoprost-Studien liefern gegensätzliche Informationen darüber, zu welcher Tageszeit die Dosierung zur besten IOD-Senkung führt. Dabei sind die Unterschiede zwischen den Studien gering. Bei Bimatoprost und Travoprost gab es keinen Unterschied in der Senkung des Augeninnendrucks, ob das Medikament morgens oder vor dem Schlafengehen verabreicht wurde, obwohl die Packungsbeilage die Anwendung vor dem Schlafengehen empfiehlt. Bei Personen, die häufig ihre nächtliche Dosis vergessen, kann es einfacher sein, das Medikament nach dem Aufwachen anzuwenden. Im Gegensatz zu Latanoprost muss keines der neueren Arzneimittel vor dem Öffnen gekühlt werden, was für manche Personen hilfreich sein kann.
Indikationen für Prostaglandine
Die in der Packungsbeilage genannten Indikationen für Prostaglandine sind folgende: Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei Patienten mit Offenwinkelglaukom oder okulärer Hypertension, die andere augeninnendrucksenkende Medikamente nicht vertragen oder auf andere augeninnendrucksenkende Medikamente nur unzureichend ansprechen (der nach mehreren Messungen im Laufe der Zeit ermittelte Zielinnendruck wird nicht erreicht).
Aus dieser Reihe von Indikationen geht hervor, dass die Platzierung von Prostaglandinen im Therapieschema festgelegt ist und einen sekundären Status einnimmt. In Wirklichkeit können die Indikationen für ein bestimmtes Medikament geändert werden, wenn der Arzt der Meinung ist, dass dies im Interesse des Patienten ist. Dies ist bei der Verwendung von Prostaglandinen recht häufig der Fall, da viele Ärzte deren Vorteile erkannt und sie als erstes Medikament empfohlen haben. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass etwa 35 % aller Verschreibungen für Latanoprost als erstes Glaukom-Medikament erfolgen. Was die Kosten anbelangt, so scheint es keine großen Unterschiede zwischen den Prostaglandinen zu geben, da sie alle einen ähnlichen Preis haben.
Zusätzlicher Nutzen
Schließlich gibt es Berichte, dass mehrere der neuen Medikamente über die Senkung des IOD hinaus zusätzliche therapeutische Vorteile haben könnten. Tierversuche haben gezeigt, dass Unoproston Isopropyl das Endothelin-1 hemmt, was zu einer geringeren Verengung der Blutgefäße und einer besseren Durchblutung des Augenhintergrunds führen dürfte. Darüber hinaus haben Arbeiten mit Unoproston sowie mit anderen topischen Arzneimitteln (Betaxolol, Travoprost) gezeigt, dass in seiner topischen Form erhebliche Mengen in den Augenhintergrund, einschließlich des Sehnervenkopfes, gelangen.
Außerdem wurde nachgewiesen, dass Unoproston aufgrund seines Wirkstoffs bei Ratten neuroprotektive Eigenschaften besitzt. In ähnlicher Weise wurde festgestellt, dass Travoprost bei Kaninchen die Durchblutung des Sehnervenkopfes verbessert.
Herausforderungen bei Studien
Doch die Arbeit mit Tiermodellen lässt sich nicht ohne weiteres auf den Menschen übertragen. Und selbst die Arbeit am Menschen führt nicht immer zu Änderungen in der Behandlung des Glaukoms. Messungen der klinischen Auswirkungen von Blutfluss und Neuroprotektion sind äußerst schwierig zu dokumentieren. Langzeitstudien, bei denen entweder die Perimetrie oder die Bildgebung des Sehnervs verwendet und eine Gruppe mit einer Kontrollgruppe verglichen wird, sind schwierig, langwierig und teuer.
Vor einem Jahrzehnt zeigte eine Arbeit von Drance, Brach und Flammer, dass Betaxolol, das über einen Zeitraum von zwei bis drei Jahren verabreicht wurde, die Erhaltung des Gesichtsfeldes im Vergleich zu Timolol positiv zu beeinflussen schien. Aus einer Vielzahl von Gründen führte diese Arbeit jedoch nie zu einer Änderung der Praxis, und die Senkung des Augeninnendrucks blieb der Heilige Gral. Jetzt, da es Medikamente gibt, die den Augeninnendruck besser senken als alles bisher Dagewesene, werden sekundäre Faktoren wie der Blutfluss möglicherweise wieder in den Hintergrund gedrängt, da es schwierig ist, die Behauptung zu validieren, dass ein bestimmtes Medikament einen Einfluss auf diese Faktoren hat. Nur die Zeit und zusätzliche Studien werden zeigen, wie signifikant die neuen Medikamente in diesen anderen Bereichen sind.
Brauchen wir mehr Prostaglandine?
Brauchen wir mehr als einen Prostaglandinwirkstoff? Latanoprost wird bereits seit mehreren Jahren eingesetzt. Obwohl es in den meisten Fällen erfolgreich ist, haben die meisten Ärzte regelmäßig Patienten, die entweder nicht darauf ansprechen, deren Wirksamkeit mit der Zeit nachlässt oder die eine Allergie oder Nebenwirkungen entwickeln, so dass Latanoprost abgesetzt werden muss. Bei den topischen Betablockern galt die gängige Meinung, dass es am besten sei, zu einer anderen Medikamentenkategorie überzugehen, wenn eine Person eine Toleranz oder Allergie gegen ein Medikament aus dieser Klasse entwickelt. Gilt das auch für die Prostaglandine?
Zwar liegen derzeit keine Studien vor, doch gibt es Hinweise darauf, dass Patienten, die nicht auf Latanoprost ansprachen oder eine Toleranz gegenüber Latanoprost entwickelten, möglicherweise positiv auf Travoprost oder Bimatoprost reagieren. Patienten, bei denen Nebenwirkungen wie Uveitis oder zystoides Makulaödem auftraten, würden in den meisten Fällen ähnlich auf eines der neueren Arzneimittel ansprechen, so dass bei der Einführung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten ist. Wenn Bimatoprost als Prostamid zu einer anderen Arzneimittelklasse als die Prostaglandine gehört, sollte es entweder mit Travoprost oder Latanoprost Synergieeffekte zeigen. Zur Klärung dieser Fragen sind Studien erforderlich.
Prostaglandine als Medikamentenklasse stellen eine Verbesserung gegenüber Betablockern, Alpha-Agonisten, topischen Karbonatanhydrasehemmern oder anderen Medikamenten dar, was ihre Fähigkeit zur Senkung des Augeninnendrucks unter Berücksichtigung von Nebenwirkungen, Komplikationen und einfacher Anwendung betrifft. Sie sind sicher und wirksam. Ursprünglich wurde zur Vorsicht gemahnt, weil man unbekannte Komplikationen befürchtete. Inzwischen haben wir mehrere Jahre Erfahrung mit dieser Medikamentenklasse und verstehen sie besser. Aufgrund ihrer Vorteile würden die meisten Patienten von ihrer Verwendung als Hauptmedikament in der Glaukomtherapie profitieren, obwohl, wie bei jedem Medikament, Vorsicht geboten ist.
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