Abstract

Wir untersuchten, ob der Zusatz von Melatonin zu Alprazolam im Vergleich zu einem der beiden Medikamente allein eine bessere Prämedikation bewirkt. In einer prospektiven, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 80 erwachsene Patienten (ASA 1&2) mit einem Visual Analogue Score (VAS) für Angstzustände ≥3 randomisiert, um 90 Minuten vor einer Standardnarkose eine Tablette mit einer Kombination aus Alprazolam 0,5 mg und Melatonin 3 mg, Alprazolam 0,5 mg, Melatonin 3 mg oder Placebo oral zu erhalten. Primäre Endpunkte waren die Veränderung der Angst- und Sedierungswerte 15, 30 und 60 Minuten nach der Prämedikation sowie die Anzahl der Patienten mit Gedächtnisverlust für die fünf zu verschiedenen Zeitpunkten gezeigten Bilder bei der Bewertung nach 24 Stunden. Das Kombinationspräparat bewirkte die maximale Verringerung der Angst-VAS (3 (1,0-4,3)) gegenüber dem Ausgangswert nach 60 Minuten (). Die Sedierungswerte zu verschiedenen Zeitpunkten und die Anzahl der Patienten, die das gezeigte Bild 60 Minuten nach der Prämedikation nicht wiedererkannten, waren zwischen dem Kombinationspräparat und Alprazolam allein vergleichbar. Die Zugabe von Melatonin zu Alprazolam führte zu einer überlegenen Anxiolyse im Vergleich zu den beiden Medikamenten allein oder zu Placebo. Die Zugabe von Melatonin verschlechterte weder den Sedierungswert noch die amnesische Wirkung von Alprazolam allein. Diese Studie wurde registriert, genehmigt und von ClinicalTrials.gov freigegeben. Kennnummer: NCT01486615.

1. Einleitung

Benzodiazepine gehören zu den beliebtesten präoperativen Medikamenten zur Erzeugung von Anxiolyse, Amnesie und Sedierung bei Patienten, die zur Operation kommen. Es wird berichtet, dass Benzodiazepine paradoxerweise mit vermehrten Erregungsepisoden während des Schlafs, Unruhe und Katerstimmung in Verbindung gebracht werden. Alprazolam, ein Benzodiazepin aus der Klasse der Antipsychotika, ist anxioselektiver als die anderen Prämedikamente dieser Gruppe wie Midazolam, Lorazepam oder Diazepam . Es wurde auch über Erregungsepisoden berichtet.

Melatonin (N-Acetyl-5-Methoxytryptamin), ein endogenes Zirbeldrüsenhormon, führt bei oraler Verabreichung als Prämedikament ebenfalls zu präoperativer Anxiolyse und Sedierung . Es beeinträchtigt weder die kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten noch die Qualität der Genesung. Seine anxiolytischen, sedierenden, hypnotischen, analgetischen, entzündungshemmenden, antioxidativen und chronobiotischen Eigenschaften zeichnen es als attraktives alternatives Prämedikament aus.

Benzodiazepine werden mit der Unterdrückung des endogenen Melatoninspiegels in Verbindung gebracht, was wahrscheinlich zu vermehrten Episoden von Erregung während des Schlafs, Unruhe und Hang-over-Effekten führt. Wir stellen die Hypothese auf, dass die durch Alprazolam hervorgerufenen Erregungsepisoden durch die Kombination mit exogenem Melatonin reduziert werden können, wodurch ein gesunder Schlaf gefördert werden könnte, um den präoperativen Stress zu verbessern. Unseres Wissens nach wurde die Kombination von Melatonin und Alprazolam als Prämedikation noch nicht untersucht. Daher haben wir diese prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, faktorielle Studie entworfen, um festzustellen, ob die Zugabe von Melatonin zu Alprazolam einen Vorteil gegenüber Alprazolam oder Melatonin allein in der Prämedikation hat.

2. Methoden

Nach der Genehmigung durch die Ethikkommission der Institution und der schriftlichen Einwilligung jedes Patienten untersuchten wir achtzig ASA-1- und ASA-2-Patienten im Alter von 18 bis 65 Jahren mit einem Angst-VAS-Score von drei oder mehr, die für eine laparoskopische Cholezystektomie in Vollnarkose vorgesehen waren. Patienten, die Analgetika, Sedativa, Antiepileptika oder Antidepressiva einnahmen, an Fettleibigkeit (BMI ≥ 28) oder neuropsychiatrischen Erkrankungen litten oder eine Allergie gegen die Studienmedikamente aufwiesen, wurden ausgeschlossen.

Mit Hilfe von computergenerierten Zufallszahlen, die bis zur Einholung der Zustimmung verheimlicht wurden, wurden die Patienten einer der vier Gruppen zu je zwanzig Personen zugeordnet. Die Patienten der Gruppe eins erhielten eine Tablette mit einer Kombination aus oralem Alprazolam (0,5 mg) und Melatonin (3 mg). Die Patienten der Gruppe zwei erhielten Alprazolam (0,5 mg). Die Patienten der Gruppe drei erhielten Melatonin (3 mg). Die Patienten der vierten Gruppe erhielten eine ähnlich aussehende Placebotablette. Alle Patienten erhielten etwa 90 Minuten vor der Operation nur eine Tablette mit einem Schluck Wasser.

Einen Tag vor der Operation wurden alle Patienten bei der präanästhetischen Visite über die Art der Studie und die verschiedenen zu verwendenden Skalen aufgeklärt. Eine 10 cm lange lineare visuelle Analogskala (VAS) wurde verwendet, um die Angstzustände der Patienten zu beurteilen. Die Extremwerte der VAS-Angstskala wurden mit „keine Angst“ am Ende der Skala (0) und „schlimmste Angst“ am Ende der Skala (10 cm) angegeben. Die Sedierung wurde auf einer fünfstufigen Skala bewertet (0 = wach, 1 = erregt auf Stimme, 2 = erregt bei sanfter taktiler Stimulation, 3 = erregt bei starker taktiler Stimulation und 4 = fehlende Reaktionsfähigkeit) und die Orientierung auf einer dreistufigen Skala (0 = keine, 1 = Orientierung in Zeit oder Ort und 2 = Orientierung in beiden). Um das Gedächtnis zu testen, wurde der Abruf von fünf verschiedenen einfachen Bildern und zwei Ereignissen bewertet. Die zu verwendenden Bilder waren auf der Rückseite fortlaufend nummeriert und ihre Namen auf der Vorderseite aufgedruckt.

Ungefähr 90 Minuten vor der Operation wurde jeder Patient in einen ruhigen Raum gebracht. Nichtinvasiv wurden Blutdruck, Herzfrequenz, Atemfrequenz und SpO2 überwacht. Dann wurden die Bilder eins (Tasse auf einem Teller) und zwei (Früchte) 10 Minuten vor bzw. kurz vor der Medikamentengabe gezeigt. Die Patienten wurden aufgefordert, das Studienmedikament entsprechend der Gruppenzuweisung oral mit 15 ml klarem Wasser einzunehmen, und zwar von einem Prüfarzt, der nicht in die Patientenbetreuung oder die anschließende Datenerfassung eingebunden war. Angst-, Sedierungs- und Orientierungswerte wurden unmittelbar vor und 15 Minuten, 30 Minuten und 60 Minuten nach der Verabreichung des Medikaments ermittelt. Zu diesen Zeitpunkten wurden auch die Bilder drei (Vogel), vier (Hase) und fünf (Auto) gezeigt.

Im Operationssaal wurde ein intravenöser Zugang gelegt und Meperidin 1 mg/kg intravenös verabreicht. Dann wurde ein intravenöser Lidocain-Bolus von 20 mg verabreicht, gefolgt von Propofol über eine Infusionspumpe mit 100 ml/h, bis ein Verlust der Reaktion auf verbale Befehle und ein Verlust des Wimpernreflexes festgestellt wurde. Vecuronium 0,1 mg/kg und Isofluran in Sauerstoff wurden verabreicht, um eine angemessene Narkosetiefe zu erreichen. Nach der Intubation wurde die Beatmung zur Aufrechterhaltung der Normokapnie angepasst. Je nach Bedarf wurden inkrementelle Dosen von Meperidin (0,1 mg/kg) und Vecuronium (0,02 mg/kg) injiziert. Intravenöses Diclofenac-Natrium 75 mg wurde 15 Minuten vor Abschluss der Operation zur postoperativen Analgesie langsam verabreicht. Nach Abschluss der Operation wurden intravenös Neostigmin (50 μgm/kg) und Glycopyrrolat (10 μgm/kg) verabreicht, um die Restmuskellähmung aufzuheben. Die Narkosezeit (von der Einleitung bis zum Austritt) wurde notiert.

Im Aufwachraum erhielten die Patienten die übliche postoperative Betreuung, einschließlich der Verabreichung von Sauerstoff über eine Gesichtsmaske (6 l/min) und der Überwachung von Herzfrequenz, Atemfrequenz, nichtinvasivem Blutdruck und SpO2. Wir beobachteten, ob in den nächsten 24 Stunden Episoden von Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen und Unruhe auftraten. Zur Behandlung von postoperativer Übelkeit und Erbrechen wurde intravenöses Ondansetron (4 mg) langsam verabreicht.

Nach 24 Stunden nach der Operation wurden die Patienten gefragt, ob sie sich an die beiden Ereignisse, nämlich den Transport in den Operationssaal und das Einsetzen der intravenösen Kanüle, erinnern konnten. Sie wurden auch gebeten, sich frei an die fünf Bilder zu erinnern, die ihnen gezeigt wurden. Dann wurden die ersten fünf gezeigten Bilder mit fünf neuen Bildern (von einem Pferd, einem Schuh, einem Fahrrad, einem Elefanten und einem Tiger) gemischt, und sie wurden gebeten, die vor der Operation gezeigten Bilder zu erkennen. Sie wurden auch gefragt, ob sie bei Bedarf in Zukunft das gleiche Prämedikationsmedikament erhalten möchten.

Die primären Endpunkte waren die Veränderung der Angst-, Sedierungs- und Orientierungswerte zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Prämedikation und die Anzahl der Patienten mit Gedächtnisverlust für die fünf Bilder 24 h später. Sekundärer Endpunkt war die Anzahl der Patienten, die bei Bedarf in Zukunft das gleiche Prämedikationsmedikament erhalten wollten.

2.1. Statistische Analyse

Vor Beginn der Studie wurde eine Stichprobengröße von 16 Patienten in jeder Gruppe durch eine Power-Analyse (, 0,05; , 0,10) auf der Grundlage der Annahme bestimmt, dass es in den experimentellen Gruppen zu einer 50%igen Verringerung der Angst-VAS gegenüber dem Ausgangswert und in der Placebo-Gruppe zu einer Verringerung von 4% kommen würde. Um Ausfälle und Abweichungen von der Normalverteilung der Daten auszugleichen, wurden in jeder Gruppe 20 Fälle untersucht.

Die Daten wurden mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung geprüft. Um Unterschiede zwischen den Gruppen festzustellen, wurde eine einseitige Varianzanalyse (ANOVA) für normalverteilte kontinuierliche Daten und Chi-Quadrat-Tests für kategorische Daten verwendet. Da die Werte für Angst und Sedierung nicht normalverteilt waren, wurden sie mit nichtparametrischen statistischen Methoden analysiert. Friedman Varianzanalyse mit wiederholten Messungen, gefolgt von Wilcoxon-Tests mit Bonferroni-Korrektur, wurden für den gruppeninternen Vergleich von Werten zwischen verschiedenen Zeitpunkten verwendet. Für den Vergleich der Werte zwischen den Gruppen zu den einzelnen Zeitpunkten wurden Kruskal-Wallis-Tests mit post-hoc-Mehrfachvergleichen mittels Mann-Whitney-Test verwendet. Parametrische Daten wurden als Mittelwert ± SD und nichtparametrische Daten als Median (Interquartilsbereich) angegeben. Ein Wert < 0,05 wurde als signifikant angesehen.

3. Ergebnisse

Einhundertzehn Patienten wurden auf ihre Eignung geprüft, 98 Patienten hatten eine Angst-VAS ≥ 3. Von den 80 eingeschlossenen Patienten, die bis zwei Stunden nach der Prämedikation beobachtet wurden, wurde die Operation bei fünf Patienten wegen der begrenzten Zeit im Operationssaal verschoben. Diese Patienten wurden noch am selben Tag entlassen und standen für die Bewertung 24 Stunden nach der Prämedikation nicht mehr zur Verfügung (Abbildung 1). Die Patienten in den vier Gruppen waren hinsichtlich ihrer demografischen Merkmale und perioperativen Parameter vergleichbar (Tabelle 1).

Abbildung 1

Ein Flussdiagramm, das den Einschluss, den Ausschluss, die Gruppenzuweisung, die Intervention und die Nachbeobachtung zeigt.

3.1. Bericht über Angst

Die VAS-Angstwerte waren zu verschiedenen Zeitpunkten in allen Gruppen für Melatonin und Alprazolam, für Alprazolam und für Melatonin signifikant () im Vergleich zum Ausgangswert reduziert, außer bei Placebo.) (Abbildung 2). Wilcoxon-Tests mit Bonferroni-Korrektur (Effekte auf einem Signifikanzniveau von 0,0167) ergaben, dass diese Unterschiede innerhalb der Gruppen nur bei 30 und 60 Minuten im Vergleich zum Ausgangswert in allen drei Gruppen signifikant waren.

Abbildung 2

Veränderung der Angst-VAS (Median (IR)) im Vergleich zum Ausgangswert nach Prämedikation. * = Extremwert.

Im Vergleich zwischen den Gruppen war die Verringerung der Angst-VAS gegenüber dem Ausgangswert nur 60 Minuten nach der Prämedikation signifikant unterschiedlich. Zur Überprüfung dieses Ergebnisses wurden Mann-Whitney-Tests mit Bonferroni-Korrektur durchgeführt (die Effekte wurden auf einem Signifikanzniveau von 0,01 angegeben). Die Verringerung der Angst-VAS {Median (Interquartilsbereich)} war nur zwischen den Gruppen, die die Kombinationspräparate {3(1,0-4,3)cm} und Placebo {0(0-1,7) cm} erhielten, signifikant unterschiedlich. , ) (Abbildung 2).

3.2. Bericht über die Sedierung

Die Sedierungswerte waren im Vergleich zum Ausgangswert zu verschiedenen Zeitpunkten in allen Gruppen signifikant erhöht, für die Kombination aus Melatonin und Alprazolam, für Alprazolam, für Melatonin} einschließlich Placebo , ) (Abbildung 2). Um diesen Befund zu verfolgen, wurden Wilcoxon-Tests mit Bonferroni-Korrektur angewandt; daher werden alle Effekte mit einem Signifikanzniveau von 0,0167 angegeben. Während der Anstieg der Sedierungswerte im Vergleich zum Ausgangswert bei Placebo nur 60 Minuten lang signifikant war, waren die Unterschiede in den übrigen drei Gruppen sowohl 30 als auch 60 Minuten nach der Prämedikation signifikant.

Wenn die Sedierungswerte {Median (Interquartilbereich)} zwischen den Gruppen verglichen wurden, war der Unterschied nur 60 Minuten nach der Prämedikation signifikant. Zur Überprüfung dieses Ergebnisses wurden Mann-Whitney-Tests mit Bonferroni-Korrektur durchgeführt (die Auswirkungen wurden auf einem Signifikanzniveau von 0,00714 angegeben). Der Unterschied war nur zwischen den Gruppen, die Kombinationspräparate {1 (1,0-1,75)} und Placebo {0 (0-1)} erhielten, signifikant. ) und zwischen den Gruppen, die die Kombinationspräparate {1 (1,0-1,75)} und Melatonin {0,5 (0-1), ) erhielten. Einzelheiten zu den Sedierungsergebnissen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

3.3. Bericht zur Orientierung

Alle Patienten hatten 15 min, 30 min und 60 min nach der Prämedikation einen Orientierungswert von 2.

3.4. Bericht über Amnesie

Mehr Patienten in den Gruppen, die die Kombinationspräparate und Alprazolam erhielten (jeweils 9), erkannten das 60 Minuten nach der Prämedikation gezeigte Bild nicht wieder, verglichen mit den Gruppen, die Melatonin und Placebo erhielten (jeweils 2) (). Eine Amnesie für zwei Ereignisse war bei der größten Anzahl von Patienten in der Gruppe, die die Kombination aus Alprazolam und Melatonin erhielt, festzustellen. Allerdings war der Unterschied zwischen den Gruppen, die die Kombinationspräparate erhielten (5 (26 %)) und Placebo (0) nur bei einem Ereignis (Verlegung in den Operationssaal) statistisch signifikant (Tabelle 3).

3.5. Wahrnehmung der Patienten

Abgesehen von dem einen Patienten, der sich nicht sicher war, gaben alle Patienten, die die Kombination von Alprazolam und Melatonin erhielten, an, dass sie es vorziehen würden, in Zukunft die gleiche Prämedikation zu erhalten. Zwei (11 %) in der Alprazolam-Gruppe, fünf (25 %) in der Melatonin-Gruppe und sechs (33 %) Patienten in der Placebo-Gruppe äußerten, dass sie in Zukunft auf ein anderes Prämedikament umsteigen würden.

3.6. Sicherheitsprofil

Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen den Gruppen in der Anzahl der Personen, die über das Auftreten von Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen oder Unruhe berichteten (Tabelle 1).

4. Diskussion

Wir haben festgestellt, dass die Melatonin-Alprazolam-Kombination das Angstniveau in einem größeren Ausmaß reduzierte als die beiden Medikamente allein. Alle drei Prämedikamente ließen die Patienten früher einschlafen als Placebo. Die kombinierte Prämedikation führte nicht zu einer schlechteren Sedierung als Alprazolam. Bei den Patienten, die die Melatonin-Alprazolam-Kombination und Alprazolam allein erhielten, war eine Amnesie festzustellen. Fast alle Patienten, die die Melatonin-Alprazolam-Kombination erhielten, zogen es vor, in Zukunft dasselbe Prämedikament zu nehmen. Alle drei Prämedikamente waren sicher in Bezug auf die Nebenwirkungen, die bis 24 Stunden nach der Operation beobachtet wurden.

Benzodiazepine sind die häufigsten Prämedikamente vor Operationen, um präoperative Ängste zu lindern. Benzodiazepine verstärken die Wirkung des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA), um Sedierung, Anxiolyse, Amnesie, Muskelentspannung und antikonvulsive Effekte zu zeigen. In einer belgischen Studie führte orales Alprazolam (0,5 mg) bei Patienten, die für eine ambulante Operation vorgesehen waren, 60 bis 90 Minuten nach der Prämedikation zu einer signifikanten Sedierung (Sedierung VAS mm) im Vergleich zu Placebo. Bei unseren Patienten führte Alprazolam 60 Minuten nach der Prämedikation zu einer stärkeren Sedierung als Placebo, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Allerdings wurden unsere Patienten, die Alprazolam erhielten, eine halbe Stunde früher sediert als mit Placebo.

Melatonin ist ein natürlich vorkommendes Zirbeldrüsenhormon im menschlichen Körper, das den zirkadianen Rhythmus reguliert. Sein Spiegel ist während des nächtlichen Schlafs hoch. Die orale Verabreichung von 1-5 mg Melatonin führt zu Plasmaspiegeln, die 10-100 mal höher sind als die beobachteten endogenen Nachtspiegel. Oral verabreichtes Melatonin (5 mg) führt Berichten zufolge 60-90 Minuten nach der Prämedikation zu einer deutlichen Sedierung. Auch wir stellten fest, dass die Melatoninverabreichung mit einem früheren Einsetzen des Schlafes verbunden war als die Placebogabe.

Interessanterweise waren alle unsere Patienten eine Stunde nach dem Aufenthalt im präoperativen Warteraum signifikant sediert, ausgehend von ihrem Ausgangsniveau des Sedierungsscores. Dies konnte durch den isolierten Aufenthalt im ruhigen präoperativen Warteraum, in den sie für die Studie verlegt wurden, bestätigt werden.

Wir haben festgestellt, dass die Zugabe von Melatonin zu Alprazolam die Angstwerte stärker reduzierte als eines der beiden Medikamente allein. Obwohl der genaue Wirkmechanismus von Melatonin noch nicht bekannt ist, häufen sich die Hinweise darauf, dass eine Synergie zwischen dem melatonergischen und dem GABAergen System besteht. Es wurde berichtet, dass die Verabreichung von Melatonin mit einem signifikanten, dosisabhängigen Anstieg der GABA-Konzentrationen im zentralen Nervensystem verbunden ist. Wir beobachteten, dass die zusätzliche Dosis von Melatonin in Kombination mit Alprazolam ähnliche Sedierungsgrade wie bei Alprazolam allein verursachte, was darauf hindeutet, dass das Melatonin in den von uns verwendeten Dosen die Sedierungsgrade nicht verschlechterte.

Benzodiazepine beeinträchtigen Berichten zufolge die psychomotorische Leistungsfähigkeit . Die Berichte über die Wirkung von Melatonin auf den Orientierungsscore in Bezug auf Zeit und Ort sind in der Literatur unterschiedlich. Da wir bei unseren Patienten nur den Orientierungsscore in Bezug auf Zeit und Ort erfassten, blieb er im perioperativen Zeitraum der Studie erhalten.

Verschiedene Studien haben berichtet, dass Melatonin keine antegrade Amnesie hervorruft. Das Auftreten von Amnesie bei unseren Patienten, die Melatonin erhielten, war gering und vergleichbar mit Placebo. Alprazolam in einer Dosierung von 0,5 mg und höher beeinträchtigt Berichten zufolge das sofortige und verzögerte Erinnern und Wiedererkennen. Die Zugabe von Melatonin zu Alprazolam änderte die amnestischen Wirkungen bei unseren Patienten nicht.

Interessanterweise äußerten die meisten unserer Patienten, die mit der Kombination von Melatonin und Alprazolam prämediziert wurden, den Wunsch, auch in Zukunft eine ähnliche Prämedikation zu erhalten. Benzodiazepine werden mit Episoden von Erregung während des Schlafs in Verbindung gebracht und zeigen später auch Kater-Effekte, da sie die Dauer der schnellen Augenbewegungen und des langsamen Schlafs verringern. Im Gegensatz dazu ist bekannt, dass Melatonin die Qualität des Schlafes verbessert. Während Benzodiazepine Berichten zufolge den Melatoninspiegel senken, verbesserte die kombinierte Medikation wahrscheinlich die Qualität des Schlafs in der präoperativen Phase, so dass die Patienten die kombinierte Prämedikation lieber mochten als ein Medikament allein oder ein Placebo. Da unsere Studie jedoch nicht darauf ausgelegt war, den genauen Grund für die Bevorzugung der kombinierten Medikation zu ermitteln, z. B. bessere Anxiolyse oder Schlaf oder beides, können wir uns dazu nicht weiter äußern.

Alle von uns verwendeten Medikamente waren sicher, was die aufgetretenen Nebenwirkungen angeht. Die kleineren Probleme, über die unsere Patienten klagten, waren Kopfschmerzen, Unruhe, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen, und ihre Häufigkeit war bei den Patienten aller Studiengruppen ähnlich. Unsere Studie war jedoch nicht statistisch abgesichert, um die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen festzustellen. Sowohl Melatonin als auch Alprazolam gelten als sicher, und schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind im therapeutischen Bereich bisher nicht dokumentiert worden.

Zu den Einschränkungen unserer Studie gehören die geringe Stichprobengröße in Anbetracht des faktoriellen Versuchs mit den beiden Prämedikamenten und die begrenzten Tests des Orientierungsscores und des verzögerten visuellen episodischen Gedächtnisses anstelle der ausführlichen psychomotorischen Tests und der Gedächtnisbatterie. Außerdem konnten wir die Blutspiegel der untersuchten Medikamente aufgrund fehlender Möglichkeiten nicht messen.

5. Schlussfolgerung

Die Melatonin-Alprazolam-Kombination reduzierte zwar die Angst besser als jedes der beiden Medikamente allein, führte aber in ähnlichem Maße zu Sedierung und Amnesie wie Alprazolam allein. Mehr Patienten wünschten sich, in Zukunft die Melatonin-Alprazolam-Kombination als Prämedikation zu erhalten. Die Autoren empfehlen die Verwendung der Kombination von Alprazolam mit Melatonin oral als Prämedikation bei chirurgischen Patienten.

Interessenkonflikt

Die Autoren erklären, dass es keinen Interessenkonflikt in Bezug auf die Veröffentlichung dieser Arbeit gibt.

Anerkennung

Die Studie wurde mit einem Forschungszuschuss des B. P. Koirala Institute of Health Science (BPKIHS), Dharan, Nepal, durchgeführt.