Diskussion

Wenn sich Kinder mit abnormalem Gang und Schwäche in einer orthopädischen Ambulanz vorstellen, sollten viele Differentialdiagnosen in Betracht gezogen werden. Die proximale Myopathie, die bei Kindern zu Gangstörungen führt, kann durch gängige Medikamente wie Kortikosteroide verursacht werden.4 Darüber hinaus können endokrine und metabolische Anomalien wie Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsenfunktionsstörungen, Malignome und idiopathische entzündliche Myopathien einschließlich Polymyositis und Dermatomyositis eine proximale Myopathie verursachen.

Kongenitale Myopathien wie Duchenne- und Becker-Muskeldystrophie verursachen ebenfalls proximale Myopathien. Infektiöse Ursachen wie HIV, Influenza und Hepatitis B und C sollten ebenfalls von den Differentialdiagnosen ausgeschlossen werden.3

Vitamin-D-Mangel kann eine proximale Myopathie verursachen und wurde mit einer erhöhten alkalischen Phosphatase im Serum in Verbindung gebracht; diese Erhöhung kann durch Valproat-Toxizität verursacht werden.710 Die durch Vitamin-D-Mangel bedingte Myopathie beginnt sich innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach der Behandlung zu bessern und bildet sich innerhalb von sechs Monaten vollständig zurück. Im Gegensatz zur Valproat-induzierten Myopathie weist sie häufig Skelettveränderungen auf.11,12

Valproat-induzierte Myopathie wird nicht häufig vermutet, und es gibt nur sehr wenige gemeldete Fälle dieser Erkrankung; daher wurde die genaue Inzidenz nicht berechnet. Eine Suche in PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, USA) und EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Niederlande) ergab insgesamt drei Fälle von Valproat-induzierter Myopathie.5,13,14 Kinder, die Natriumvalproat einnehmen, zeigen Anzeichen einer proximalen Myopathie bei nahezu normalen biochemischen Routineparametern.5,13 Eine Verringerung des Serum-Carnitin-Spiegels durch Valproat wurde erstmals 1982 von Ohtani et al. berichtet und später in verschiedenen anderen Studien nachgewiesen.7,15-19 Die meisten Antiepileptika führen nicht zu einer Verringerung des Serum-Carnitin-Spiegels, und es wurde nicht über Myopathie berichtet.6 Obwohl bei Kindern, die Natriumvalproat einnehmen, keine offensichtlichen pathologischen Veränderungen zu beobachten sind, kann das Medikament Herzfunktionsstörungen, Enzephalopathie, Hepatotoxizität und Hirnödeme verursachen.13 Ein durch ein Antiepileptikum induzierter Anstieg der alkalischen Phosphatase und der Kreatinkinase im Serum kann mit einer Hypovitaminose D verwechselt werden.

Müdigkeit, Schwierigkeiten beim Laufen, Springen, Treppensteigen, Schwierigkeiten beim Aufstehen aus einer sitzenden Position und andere Anzeichen einer proximalen Muskelmyopathie sind häufige Erscheinungen bei Valproat-induzierter Myopathie. Empfindungen und tiefe Sehnenreflexe sind erhalten. Ein watschelnder Gang und eine ausgeprägte Lendenlordose sind ebenfalls vorhanden. Die Nadelelektromyographie kann Anzeichen eines myopathischen Musters zeigen.13 Die Muskelbiopsie zeigt ultrastrukturelle Anomalien, und die Elektronenmikroskopie zeigt eine Anhäufung von Lipidtröpfchen in den Muskeln.16 Einige Autoren gehen davon aus, dass die Valproat-induzierte Myopathie ein zeit- und nicht dosisabhängiger Zustand ist, der auf den fortschreitenden Abbau von Carnitin aus den Muskelzellen zurückzuführen ist.5,7

Valproat verursacht eine vorübergehende Abnahme des Serum-Carnitins durch Erhöhung der renalen Clearance. Natriumvalproat verringert Alpha-Ketoglutarat, was zu einer Anhäufung toxischer Produkte führt.8 Diese Anhäufung toxischer Nebenprodukte und der verringerte Serum-Carnitinspiegel sind neben bereits bestehenden Risikofaktoren die vorgeschlagene Pathogenese für myopathische Wirkungen.

Zu den Risikofaktoren, die eine Valproat-induzierte Myopathie verschlimmern, gehören junges Alter, mehrfache neurologische Behinderungen, schlechte Ernährung, Untergewicht, mehrfache antikonvulsive Arzneimitteltherapie, Hyperammonämie und metabolische Azidose. Eine viermonatige Valproat-Therapie kann als eine angemessene Dauer angesehen werden, die eine Myopathie auslösen kann. Die Studie von Laub et al. umfasste 21 Kinder, die über einen Zeitraum von mehr als vier Monaten eine Natriumvalproat-Therapie erhielten, und stellte einen verringerten Serum-Carnitinspiegel fest, der möglicherweise auf einen veränderten Fettsäurestoffwechsel aufgrund von Valproat zurückzuführen ist.15

Das Absetzen von Valproat und die zusätzliche Gabe von Carnitin kehren die Symptome um. Die Identifizierung von Risikokindern und die Einführung einer präventiven Carnitin-Dosis sowie einer prophylaktischen Vitamin-D-Supplementierung für Kinder unter Valproat-Therapie kann die Häufigkeit von Valproat-induzierter Myopathie weiter verringern.

Der vorliegende Fall stammte aus einem armen sozioökonomischen Umfeld und hatte aufgrund von Absence-Anfällen und einer Gemütsstörung mehrere antikonvulsive Medikamente eingenommen. Infolgedessen entwickelte sie eine Myopathie, die auf eine empirische Vitamin-D-Supplementierung aufgrund des klinischen Verdachts auf Rachitis nicht ansprach. Nachdem Valproat abgesetzt und eine Carnitin-Supplementierung verordnet worden war, verbesserte sich der Gang der Patientin deutlich. Es besteht die Möglichkeit, dass der Patient eine mitochondriale Zytopathie hatte, die sich in Krampfanfällen und Stimmungsschwankungen manifestierte und bei der Valproat die Myopathie als zusätzliche Manifestation dieser Grunderkrankung entlarvte.5,17 Zu den Einschränkungen bei der Diagnose des vorliegenden Falles gehört das Fehlen von Serum-Vitamin-D-Spiegeln vor Beginn der empirischen Therapie und von Serum-Carnitin-Spiegeln während des Beobachtungszeitraums. In diesem Fall deuten die klinischen, labortechnischen und radiologischen Parameter stark auf eine durch Natriumvalproat verursachte proximale Myopathie hin. Diese Diagnose sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Patient mit proximaler Myopathie auf eine Vitamin-D-Supplementierung nicht anspricht und eine langfristige antikonvulsive Therapie erhält.