COMPUTATIONAL APPROACHES TO SEROTONIN FUNCTION

Die computergestützte Neurowissenschaft bietet einen Rahmen, der es ermöglicht, die Rolle spezifischer Neurotransmitter innerhalb eines komplexen, vernetzten und dynamischen Systems wie dem Gehirn zu untersuchen. Das paradigmatische Beispiel für einen computergestützten Ansatz zum Verständnis der Funktion eines zentralen Neurotransmitters ist die Feststellung, dass die Aktivität in einer Untergruppe dopaminerger Neuronen, die vom ventralen Tegmentum durch das gesamte Gehirn projiziert werden, stark zunimmt, wenn eine unerwartete Belohnung eintritt (14). Computergestützte Erklärungen legen nahe, dass diese Dopamin-Neuronen Informationen über den „Belohnungsvorhersagefehler“ enthalten, der einfach als Differenz zwischen der vom Tier „erwarteten“ und der tatsächlich erhaltenen Belohnung berechnet wird (15). Dies liefert eine überzeugende quantitative Erklärung für die Rolle der dopaminergen Neuronen bei der Aktualisierung von Überzeugungen über die Umwelt.

Die Rolle von Serotonin bei der Kognition ist bisher nicht so erfolgreich charakterisiert worden wie das dopaminerge Belohnungsvorhersage-Fehlersignal. Dies mag zum Teil an den technischen Herausforderungen liegen, serotonerge Neuronen elektrophysiologisch zu identifizieren, oder an den im Vergleich zu Dopamin geringen Konzentrationen von Serotonin im zentralen Nervensystem, Probleme, die in Zukunft durch Fortschritte in der Optogenetik leichter umgangen werden könnten (16). Was auch immer die Ursache sein mag, kein existierendes Rechenmodell der serotonergen Funktion hat die empirische Unterstützung, die das dopaminerge Modell genießt.

Bevor wir die spezifischen vorgeschlagenen Modelle der serotonergen Funktion betrachten, ist es daher sinnvoll, die allgemeine Art von Informationen zu betrachten, die das serotonerge System angesichts seiner groben Anatomie und Neurochemie übertragen könnte. Serotonerge Neuronen projizieren, wie auch andere zentrale monoaminerge Neurotransmitter wie Noradrenalin und Dopamin, von kleinen zentralen Kernen aus in einen Großteil des übrigen zentralen Nervensystems. Diese anatomische Anordnung ist ideal für die Übermittlung relativ einfacher Botschaften, die für viele verschiedene Hirnregionen von allgemeinem Interesse sind, wie z. B. das Belohnungsvorhersage-Fehlersignal, das von Dopamin übertragen wird. Das soll nicht heißen, dass das serotonerge System nur eine Art von Signal übertragen kann; es kann eine gewisse anatomische Spezifität der übertragenen Informationen geben, und die komplexe Palette serotonerger Rezeptoren ermöglicht es, dass Signale sogar in Neuronen, die in dieselbe Region projizieren, gemultiplext werden (17).

Gegenwärtige Modelle der serotonergen Funktion haben versucht, drei weitreichende Beobachtungen über die Auswirkungen einer Verbesserung der serotonergen Funktion bei Tieren und Menschen zu erklären: erstens, dass sie die Reaktion auf aversive Reize beeinflusst; zweitens, dass sie die Verhaltenshemmung erhöht; und drittens, dass sie die Symptome der Depression verbessert (18).

Eine erste rechnerische Darstellung der serotonergen Übertragung schlug vor, dass sie im Gegensatz zu Dopamin wirkt und einen „Bestrafungsvorhersagefehler“ überträgt. Das heißt, die phasische serotonerge Aktivität meldet, wenn Ereignisse schlimmer als erwartet sind (19). Dieses Modell ist in der Lage, die Wirkung serotonerger Modifikationen auf Verhaltensreaktionen auf Stress und Bedrohung zu erklären, da es darauf hindeutet, dass Serotonin entscheidende Informationen für das Lernen über aversive Ergebnisse sendet. Eine Weiterentwicklung des Modells legt nahe, dass die tonische serotonerge Aktivität zusätzlich zum phasischen Fehlersignal der Strafvorhersage die durchschnittliche oder erwartete Häufigkeit von Bestrafungen repräsentiert (20). Dies verbindet die Wirkung von Serotonin auf die aversive Verarbeitung mit der Verhaltenshemmung, denn je häufiger Bestrafungen bei der Ausführung von Handlungen erwartet werden, desto vorteilhafter ist eine vorsichtige Handlungsweise.

Eine zweite Variante dieses Modells sieht die Rolle von Serotonin in der Steuerung des „Delay-Discounting“, das die Beobachtung beschreibt, dass eine sofortige Belohnung (z. B. eine Tafel Schokolade jetzt) im Allgemeinen höher bewertet wird als eine verzögerte Belohnung (eine Tafel Schokolade in einer Woche). Rechnerisch lässt sich dieser Effekt beschreiben, indem der Wert einer Belohnung numerisch dargestellt wird (eine Tafel Schokolade könnte einen sofortigen Belohnungswert von 100 haben) und dieser Wert dann systematisch in Abhängigkeit von der Zeitspanne bis zum Erhalt der Belohnung verringert wird (der Wert der gleichen Tafel Schokolade, die in einer Woche gegessen wird, könnte 50 betragen) (21). Es wird vermutet, dass Serotonin steuert, wie „steil“ dieser Diskontierungsprozess ist – insbesondere führen hohe Serotoninspiegel zu einer Abflachung des Prozesses und verringern somit den Unterschied zwischen unmittelbaren und entfernten Belohnungen (22,23). Eine Abflachung der Diskontierungsrate auf diese Weise macht es wahrscheinlicher, dass das Tier bereit ist, auf eine verzögerte Belohnung zu warten, und erklärt, warum eine Verbesserung der serotonergen Funktion impulsives Verhalten reduziert.

Ein drittes Rechenmodell, das von Dayan und Huys (18) entwickelt wurde, könnte für die Rolle von Serotonin bei Depressionen und deren Behandlung relevanter sein. Hier wird davon ausgegangen, dass Serotonin die Art und Weise beeinflusst, in der ein Gedanke zu einem anderen führt, insbesondere durch die Hemmung von Gedankenketten, von denen man annimmt, dass sie zu negativen affektiven Zuständen führen („Lass uns nicht so weit gehen“). Aus dieser Sicht besteht die Rolle von Serotonin darin, dafür zu sorgen, dass Gedanken mit potenziell negativen emotionalen Folgen relativ wenig erforscht werden; daher führt die Erleichterung von Serotonin zu einer Verzerrung in Richtung optimistischer Bewertungen, da belohnende Gedanken häufiger „besucht“ werden als bestrafende Gedanken. Dies steht im Einklang mit den bereits beschriebenen Wirkungen von SSRIs auf die emotionale Verarbeitung (11). Umgekehrt ist zu erwarten, dass ein Tryptophanmangel diese Wirkung von Serotonin untergräbt und zu einem verstärkten Zugang zu negativen Denkmustern führt. Bei einer Person, bei der sich während früherer depressiver Episoden besonders düstere Muster negativer Gedanken etabliert haben, könnte ein Tryptophanmangel dazu führen, dass solche Erfahrungen leicht wieder abrufbar sind, was zu einer Rückkehr klinisch signifikanter depressiver Symptome führt.