Aldehyd-Dehydrogenase ist ein Enzym, das für den Abbau von Acetaldehyd, einem toxischen Zwischenprodukt1 , das direkt beim Stoffwechsel von Alkohol entsteht, verantwortlich ist. Aldehyd-Dehydrogenase ist außerordentlich effizient, wenn es darum geht, den Acetaldehyd-Spiegel sehr niedrig zu halten, selbst unmittelbar nach dem Alkoholkonsum, wenn Acetaldehyd in der Leber schnell gebildet wird.

Es gibt mehrere Aldehyd-Dehydrogenase-Enzyme, deren Strukturen durch verschiedene Gene bestimmt werden; in diesem Kommentar wird jedoch nur das Enzym (ALDH2) untersucht, das in das Mitochondrium, die energieerzeugende Struktur der Zelle, importiert wird. Der bahnbrechende Artikel von Harada und Kollegen, bei dem es sich eigentlich um einen ausführlichen Leserbrief an die Zeitschrift Lancet handelt, berichtete erstmals über die Entdeckung der Auswirkungen einer genetischen Variante dieses Enzyms, die in orientalischen Populationen (Ostasiaten) sehr häufig vorkommt.

ALDH2 ist der Schlüssel zum Metabolismus von Acetaldehyd, das nach Alkoholkonsum entsteht. 1948 stellten Hald und Jacobsen Disulfiram (Antabuse®), einen Aldehyddehydrogenase-Hemmer, für die klinische Behandlung von Alkoholikern vor. Mit Disulfiram behandelte Personen, die Alkohol konsumieren, akkumulieren relativ hohe Acetaldehydkonzentrationen. Diese hohen Acetaldehydwerte führen zu einer aversiven Reaktion, die als Flush-Reaktion bekannt ist. Neben einer Gesichtsröte kann die Flush-Reaktion auch eine erhöhte Herzfrequenz (d. h. Tachykardie), Kopfschmerzen, Herzklopfen, Kurzatmigkeit (d. h. Dyspnoe), Hyperventilation, niedrigen Blutdruck (d. h. Hypotonie), Schwindel, Übelkeit und Erbrechen umfassen. Bei bestimmten anderen Arzneimitteln, die ebenfalls die Aldehyddehydrogenase hemmen, wie z. B. Metronidazol, wurde festgestellt, dass sie in Verbindung mit Alkoholkonsum einen Flush verursachen. Diese Flush-Reaktion tritt bei manchen Menschen auch natürlich auf. Die Blockade der Aldehyd-Dehydrogenase wurde jedoch zur Behandlung von Alkoholismus eingesetzt, lange bevor der Mechanismus entdeckt wurde, der natürlich vorkommende alkoholinduzierte Flushs verursacht.

Harada und Kollegen brachten die natürlich vorkommende Blockade der Aldehyd-Dehydrogenase direkt mit erhöhten Acetaldehydwerten und Flushs in Verbindung. Wolff (1972) und andere (Zeiner et al. 1979) hatten beobachtet, dass unmedikamentierte Japaner und Menschen aus benachbarten Regionen Asiens nach der Einnahme relativ geringer Mengen Alkohol häufig die gleiche Flush-Reaktion zeigten. 1981 wiesen Harada und seine Kollegen Agarwal und Goedde nach, dass einige Menschen einen natürlichen Mangel an dem Enzym Aldehyddehydrogenase aufweisen (Agarwal et al. 1981). Mit Hilfe einer Technik (d. h. Proteinelektrophorese), bei der das Enzym in einem elektrischen Feld aufgetrennt wird, und einer anschließenden Färbung des Enzyms fanden sie heraus, dass die Acetaldehyd-Dehydrogenase bei Menschen, denen die Aldehyd-Dehydrogenase-Aktivität fehlte, strukturell anders aufgebaut war. Ein Jahr später veröffentlichten diese Forscher ihren bahnbrechenden Leserbrief in der Fachzeitschrift Lancet, in dem sie ihre Erkenntnisse darlegten, die den Zusammenhang zwischen dem Enzymmangel der Aldehyddehydrogenase und dem alkoholbedingten Flush belegten. Es wurde eindeutig nachgewiesen, dass Menschen mit Aldehyddehydrogenasemangel nach Alkoholkonsum hohe Acetaldehydwerte aufwiesen.

Die von Harada und Kollegen in diesem Brief gemachten Beobachtungen lösten eine Kaskade von Forschungsarbeiten aus. Der präzise Nachweis, dass der funktionelle Unterschied im Alkoholstoffwechsel bei Menschen ostasiatischer Abstammung auf einen strukturellen Unterschied in ALDH2 zurückzuführen ist, führte zu Untersuchungen des Enzymproteins und des Gens, das dieses Enzym bestimmt. Man könnte sagen, dass das Molekül der 1980er Jahre für den Alkoholismus die Aldehyddehydrogenase war. Zwei Jahre nach dem Erscheinen dieses Briefes zeigten Yoshida und Kollegen (1984), dass die Ursache der ALDH2-Inaktivierung bei ostasiatischen Probanden in der Substitution einer einzigen Aminosäure liegt (d.h. Lysin anstelle von Glutamat in Position 487 der Proteinkette). Es wurde festgestellt, dass diese Aminosäuresubstitution ihrerseits auf eine einzige DNA-Basensubstitution unter den Tausenden von DNA-Basen zurückzuführen ist, aus denen das ALDH2-Gen besteht. Strukturell besteht das Aldehyddehydrogenase-Enzym aus vier normalerweise identischen Untereinheiten (d. h. es ist ein Tetramer). Es wurde festgestellt, dass das Tetramer inaktiviert wird, wenn auch nur eine der vier Untereinheiten die Substitution von Glutamat 487 aufweist. Aus diesem Grund wird die inaktive Variante des Gens, die als ALDH22 bezeichnet wird, dominant vererbt. Wenn beispielsweise die von einem Elternteil geerbte Version von ALDH2 ALDH22 ist, kommt es zu einem fast vollständigen Verlust der Enzymaktivität der Aldehyddehydrogenase.

Gengeographische Studien ergaben, dass der Aldehyddehydrogenasemangel bei Menschen aus Ostasien am häufigsten auftrat und bei Weißen und Schwarzen nicht oder fast nicht vorhanden war. DNA-basierte Tests zeigten, dass die für den Mangel verantwortliche DNA-Substitution in allen Populationen und auch innerhalb der Populationen, in denen der Mangel häufig vorkommt, gleich ist. Epidemiologische Studien an Populationen mit einer hohen Prävalenz von ALDH22 ergaben, dass ein Aldehyddehydrogenase-Mangel die Anfälligkeit für Alkoholismus drastisch senkt. Dabei interagiert der ALDH2-Mangel mit anderen Faktoren, einschließlich einer häufigen, superaktiven genetischen Variante der Alkoholdehydrogenase (ADH22), die die Acetaldehydproduktion erhöht. So beeinflusst ein einziger DNA-Nukleotidunterschied, der bei Hunderten von Millionen Menschen vorhanden ist, ihre Erfahrungen mit Alkohol und ihre Anfälligkeit für Alkoholismus erheblich.

Ein Merkmal guter wissenschaftlicher Paradigmen ist ihre Neigung, die Zukunft zu gestalten, indem sie beantwortbare Fragen aufwerfen, die neue intellektuelle Perspektiven eröffnen. Bei der Aldehyddehydrogenase sind viele der interessantesten und humanistisch bedeutendsten Fragen noch unbeantwortet. Welche zusätzlichen Risiken bestehen beispielsweise für Menschen mit Aldehyddehydrogenasemangel, die Alkohol konsumieren, neben dem Flushing? Dieser Frage wird auf verschiedene Weise intensiv nachgegangen, unter anderem durch den Vergleich von Alkoholikern mit und ohne Lebererkrankung.

Forscher beginnen erst, andere wichtige Fragen zu stellen. Warum haben beispielsweise Ostasiaten so häufig einen Aldehyddehydrogenasemangel – Zufall oder Notwendigkeit (d.h. gab es in der Antike einen biologischen Vorteil und gibt es heute noch einen Vorteil, wenn man das ALDH22-Gen besitzt)? Leiden Menschen, die auf Alkohol verzichten, unter den negativen Folgen des Aldehyd-Dehydrogenase-Mangels?

Ein Großteil der gegenwärtigen Aufregung in der Alkoholforschung dreht sich um die Identifizierung genetischer Faktoren, die, wie ALDH22, die Anfälligkeit einer Person für Alkohol beeinflussen, aber auf der Ebene des Gehirns wirken. Solche Faktoren können dazu führen, dass eine Person mehr oder weniger empfindlich auf Alkohol reagiert. Intensive Familienstudien, wie die Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA) des National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, sind im Gange, um solche Faktoren zu identifizieren. Sobald die Gene identifiziert sind, werden Studien zur Gen-Umwelt- und Gen-Gen-Interaktion erforderlich sein, um die Kräfte, die bei der Entwicklung der Anfälligkeit für Alkoholismus zusammenwirken, besser zu verstehen. Die epidemiologischen Studien zu ALDH22 zeigen, dass solche genetischen Faktoren eher probabilistisch als deterministisch wirken, um die Anfälligkeit für Alkoholismus zu beeinflussen. Mit anderen Worten: Menschen mit einem genetischen Vulnerabilitätsfaktor haben zwar eine höhere Wahrscheinlichkeit, Alkoholiker zu werden, aber sie sind nicht dazu prädestiniert, die Krankheit zu entwickeln.

Welche Faktoren beeinflussen einige Personen, Alkoholiker zu werden, obwohl sie einen Aldehyddehydrogenasemangel haben? Untersuchungen an Alkoholikern, die Träger der schützenden Aldehyddehydrogenase-Variante sind, können andere genetische und nichtgenetische Faktoren aufdecken, die zu Alkoholismus führen oder vor Alkoholismus schützen. Beispiele für Gen-Gen- und Gen-Umwelt-Einflüsse, an denen die Aldehyddehydrogenase beteiligt ist, sind die Feststellung, dass Variationen in der Alkoholdehydrogenase eine interaktive Rolle bei der Anfälligkeit für Alkoholismus spielen (Thomasson et al. 1991) und die Entdeckung, dass die Anfälligkeit für Alkoholismus bei Ostasiaten, die nach Nordamerika eingewandert sind, erhöht ist.