Klinische Indikationen von Prothrombinkomplexkonzentraten

PCC wurden ursprünglich für die Behandlung von Patienten mit Hämophilie B entwickelt; da jedoch in den letzten Jahren aus Plasma gewonnene hochreine Faktor-IX-Konzentrate und in jüngerer Zeit ein rekombinantes Faktor-IX-Produkt zur Verfügung standen, haben sich ihre Indikationen schrittweise von dieser Blutungsstörung auf die Ersatztherapie des angeborenen oder erworbenen Mangels an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren verlagert1. Tatsächlich sind PCC für die Behandlung oder Prophylaxe von Blutungen bei angeborenem Mangel an einem der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren indiziert, wenn keine gereinigten spezifischen Gerinnungsfaktorprodukte zur Verfügung stehen (in Italien Faktor II- und/oder Faktor X-Mangel)9. Die Hauptindikation für PCC ist jedoch die dringende Umkehrung einer Überantikoagulation mit Warfarin. Die Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten beruht auf der Hemmung der Vitamin-K-abhängigen Gamma-Carboxylierung der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie der endogenen Antikoagulationsfaktoren Protein C und S, die in der Leber synthetisiert werden4. Die wichtigste Komplikation einer oralen Antikoagulanzientherapie mit Cumarinen sind Blutungen. In groß angelegten epidemiologischen Studien an Patienten, die eine orale Antikoagulanzientherapie erhielten, lag die jährliche Inzidenz schwerer Blutungskomplikationen zwischen 1,1 % und 1,5 %, wobei gastrointestinale und intrakranielle Stellen am häufigsten betroffen waren (30-60 % bzw. 17-30 %)10,11. Das Ziel einer dringenden Warfarin-Umkehr ist es, die Spiegel der Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren zu erhöhen oder sie zu ersetzen12. Für die Umkehrung der oralen Antikoagulanzientherapie stehen vier Möglichkeiten zur Verfügung: das Zurückhalten des Vitamin-K-Antagonisten, die Verabreichung von oralem oder intravenösem Vitamin K, der Ersatz der fehlenden Faktoren durch PCC oder FFP und, wie kürzlich vorgeschlagen, die Umgehung der Gerinnungskaskade mit rekombinantem aktiviertem Faktor VII (rFVIIa)13,14. Obwohl kleine Fallserien darauf hindeuten, dass der rekombinante Faktor in Dosen von 10 bis 90 μg/kg für die schnelle Umkehrung von Warfarin eine Rolle spielen könnte15 , wurden bisher keine prospektiven, randomisierten Studien durchgeführt, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von rFVIIa mit FFP oder PCC zur Umkehrung von Warfarin-bedingten akuten Blutungen verglichen wurde. Obwohl es schwierig ist, das individuelle Ansprechen eines Patienten vorherzusagen, kann Vitamin K im Allgemeinen verabreicht werden, solange der Patient nicht aktiv blutet, da es länger dauert, bis die Überantikoagulation aufgehoben ist3,4. Es besteht allgemeines Einvernehmen darüber, dass schwere oder lebensbedrohliche Blutungen eine schnelle und vollständige Umkehrung der Warfarintherapie erfordern, die nur mit FFP oder PCC erreicht werden kann16,17. PCC haben jedoch mehrere Vorteile gegenüber FFP. Erstens haben verschiedene vergleichende Studien gezeigt, dass PCC bei der Korrektur des Internationalen Normalverhältnisses (INR) wirksamer sind als FFP3,18. In einer von Makris und Kollegen durchgeführten Studie lag beispielsweise der mittlere INR-Wert nach der Behandlung bei Patienten, die vier Einheiten FFP erhielten, bei 2,3, während er bei Patienten, die PCC in einer Dosis von 25-50 IE/kg erhielten, bei 1,3 lag19. Darüber hinaus wurde die Behandlung bei allen Patienten, die FFP erhielten, als gescheitert angesehen, da der niedrigste nach der FFP-Therapie gemeldete INR-Wert 1,6 betrug. Auch in einer von Cartmill und Kollegen durchgeführten Studie erreichte nur einer der sechs Patienten, die vier Einheiten FFP erhielten, einen sicheren INR-Wert unter 1,5, verglichen mit fünf von sechs Patienten, die PCC in einer Dosis von 50 IE/kg erhielten20. In dieser Studie war die mittlere Korrekturzeit mit PCC kürzer als mit FFP (41 Minuten gegenüber 115 Minuten). Zwei weitere Studien zeigten, dass PCC im Vergleich zu FFP mit einer signifikant geringeren klinischen Progression der intrazerebralen Blutung und einer stärkeren und schnelleren (vier- bis fünffachen) Senkung des INR verbunden waren21,22. Diese positiven Ergebnisse wurden durch die jüngste prospektive multizentrische Studie von Imberti und Kollegen an 92 Patienten mit durch orale Antikoagulanzien ausgelösten intrakraniellen Blutungen, die mit PCC in einer Dosierung von 35-50 IE/kg behandelt wurden, weiter bestätigt23. In einer kürzlich von Leissinger und Kollegen24 durchgeführten Überprüfung der in den letzten 30 Jahren veröffentlichten Literatur wurden 506 Patienten aus 14 Studien (7 prospektive, 1 Fall-Kontroll- und 6 retrospektive Studien) identifiziert, die PCC zur dringenden Umkehrung der Warfarin-Behandlung aufgrund größerer Blutungen oder einer Notoperation erhielten. In den fünf Studien, in denen PCC mit FFP verglichen wurden, erwiesen sich die PCC als wirksamer bei der Verkürzung der Zeit bis zur INR-Korrektur. Die Autoren kamen daher zu dem Schluss, dass PCC eine schnelle und spezifische Methode für den Ersatz von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren und die Wiederherstellung einer normalen Hämostase im Zusammenhang mit einer Überantikoagulation darstellen.

Ein weiterer großer Vorteil von PCC gegenüber FFP besteht darin, dass zur Umkehrung der Antikoagulation geringere Mengen von PCC erforderlich sind25. Dies liegt daran, dass die Konzentration der Gerinnungsfaktoren in PCC etwa 25-mal höher ist als die im menschlichen Plasma3. Während FFP also häufig in Dosen von etwa 15 ml/kg verabreicht wird, können die empfohlenen Dosen von PCC, die erforderlich sind, um 50-100 % der Prothrombinkomplexfaktoren zu erreichen, in Injektionsvolumina von 1-2 ml/kg verabreicht werden. Das geringere Volumen der PCC minimiert das Risiko einer Flüssigkeitsüberlastung, insbesondere bei Patienten mit geschwächtem Herz-Kreislauf-System, und verkürzt die für die Infusion benötigte Zeit. PCC lassen sich auch schneller vorbereiten als FFP, da sie in der Regel bei Raumtemperatur gelagert werden können und somit ohne Erwärmung verabreicht werden können, während FFP erst aufgetaut und dann erwärmt werden muss17. Darüber hinaus weisen PCC ein besseres Sicherheitsprofil als FFP auf, da sie einer Virusinaktivierung unterzogen werden, um das Risiko der Übertragung einer Vielzahl von Infektionserregern, einschließlich Prionen, zu minimieren17. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist der Zusammenhang zwischen FFP und dem Risiko einer transfusionsbedingten akuten Lungenverletzung (TRALI), einer der Haupttodesursachen nach Transfusionen26. Dieses Risiko besteht bei der Verwendung von PCC nicht, da die für TRALI verantwortlichen Antikörper während des Herstellungsprozesses entfernt werden17.

Auf der Grundlage der Ergebnisse der klinischen Studien empfehlen mehrere Übersichtsartikel und nationale Leitlinien derzeit die Verwendung von PCC als primäre Behandlung zur schnellen Umkehrung der Gerinnungshemmung bei Patienten mit lebensbedrohlichen Blutungen und erhöhtem INR4,27-35. Kürzlich zeigten Holland und Kollegen, dass eine PCC, die geringe Mengen an FVII enthält (eine dreifaktorielle PCC), die supra-therapeutischen INR-Werte, die eine Plasmasupplementierung erfordern, nicht zufriedenstellend senkt36. Im Gegensatz dazu haben mehrere prospektive Studien bei Patienten, die notfallmäßig operiert werden mussten oder bei denen größere Blutungen auftraten, gezeigt, dass das Vier-Faktoren-PCC Beriplex P/N die Warfarin-Antikoagulation schnell, wirksam und sicher aufhebt37-42. Dieses PCC hat sich auch als wirksam bei der Kontrolle oder Verhinderung akuter Blutungen bei Patienten mit kritischen Krankheiten oder schweren Lebererkrankungen erwiesen, die einen Mangel an Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren mit sich bringen43,44. Daher wird in Ländern, in denen sowohl Drei- als auch Vier-Faktoren-PCC verfügbar sind, letzteren der Vorzug gegeben. Wenn jedoch kein Vier-Faktoren-Produkt verfügbar ist, ist es ratsam, ein Drei-Faktoren-Produkt zusammen mit einer kleinen Menge FFP (als FVII-Quelle) zu verwenden45.