Pathologische Merkmale

Im Zusammenhang mit der Brustpathologie umfasst der Begriff Papillarkarzinom eine morphologisch heterogene Gruppe von Läsionen, die alle ein Wachstumsmuster aufweisen, das durch das Vorhandensein von arboreszenten fibrovaskulären, mit Epithelzellen ausgekleideten Stängeln gekennzeichnet ist. Bösartige papilläre Neoplasien der Brust umfassen eine Reihe von mikroskopisch unterschiedlichen Läsionen, darunter das duktale Carcinoma in situ (DCIS), das in einem intraduktalen Papillom entsteht, das papilläre DCIS, das verkapselte papilläre Karzinom, das solide papilläre Karzinom und das invasive papilläre Karzinom. Allen malignen papillären Proliferationen der Brust fehlt eine intakte myoepitheliale Zellschicht innerhalb der Papillen, ein wichtiges Merkmal, das eine Unterscheidung von gutartigen intraduktalen Papillomen ermöglicht.

Ansonsten können gutartig erscheinende intraduktale Papillome proliferative Bereiche aufweisen, die die Kriterien für DCIS erfüllen würden, wenn sie außerhalb des Kontextes einer papillären Läsion beobachtet würden. Diese DCIS-Bereiche bestehen in der Regel aus einheitlich aussehenden Zellen mit geringer oder mittelgradiger Kernatrophie, typischerweise mit einem soliden oder kribriformen Wachstumsmuster. Gegenwärtig gibt es keine allgemein anerkannten Leitlinien für die Diagnose eines Papilloms mit DCIS. Vorgeschlagene Kriterien sind u. a. das Vorhandensein von DCIS mit einer Größe von mehr als 3 mm und DCIS, das mindestens ein Drittel, aber weniger als 90 % der papillären Läsion ausmacht. Papilläre Läsionen mit atypischen Merkmalen, die diese Schwellenwerte nicht erfüllen, wurden als atypische Papillome eingestuft. Im Gegensatz dazu plädieren andere dafür, die Diagnose DCIS, das aus einem Papillom hervorgegangen ist, unabhängig von der Größe oder Ausdehnung des betroffenen Bereichs zu stellen.

Papilläres DCIS ist durch das Vorhandensein von fibrovaskulären Fransen gekennzeichnet, die von neoplastischem Epithel ausgekleidet sind (Abbildung 1). Merkmale eines zugrunde liegenden, bereits bestehenden gutartigen Papilloms sind nicht vorhanden. Das Auskleidungsepithel besteht typischerweise aus monomorphen, geschichteten Säulenzellen; es können jedoch auch solide, kribriforme oder mikropapilläre Proliferationen beobachtet werden. Die Zellkerne sind in der Regel von geringer oder mittlerer Qualität. Die Papillen sind frei von Myoepithelzellen, obwohl, wie bei anderen morphologischen DCIS-Typen, eine Myoepithelschicht an der Peripherie des betroffenen Ductus vorhanden ist. Die Läsionen sind häufig multifokal und peripher verteilt.

Das abgekapselte papilläre Karzinom, auch bekannt als intrazystisches papilläres Karzinom, ist die Bezeichnung für eine solitäre, zentral gelegene bösartige papilläre Proliferation, die einen zystisch erweiterten Ductus betrifft. Histologisch ist die Läsion gut umschrieben, wobei der betroffene Gang von einer dicken fibrösen Kapsel umgeben ist (Abbildung 2). Der Ductus ist von schlanken fibrovaskulären Stängeln ohne Myoepithelzellen ausgefüllt. Es können verschiedene Muster der Epithelproliferation beobachtet werden, darunter geschichtete Spindelzellen, cribriforme und solide Anordnungen. Ein niedriger oder mittlerer nukleärer Grad ist typisch für diese Läsionen, während ein hoher nukleärer atypischer Grad selten beobachtet wird. Obwohl sie morphologisch gut abgegrenzt sind und traditionell als eine Variante des DCIS angesehen werden, konnten immunhistochemische Studien das Vorhandensein einer myoepithelialen Zellschicht an der Peripherie von verkapselten Papillarkarzinomen nicht durchgängig nachweisen. Das Fehlen von Myoepithelzellen hat einige Forscher zu der Annahme veranlasst, dass es sich bei vielen verkapselten Papillarkarzinomen nicht um In-situ-Läsionen, sondern vielmehr um invasive Karzinome mit einer umschriebenen nodulären Histologie handelt. Andere Autoren sind jedoch der Ansicht, dass eingekapselte Papillarkarzinome trotz des Fehlens der sie umgebenden Myoepithelzellen am besten als In-situ-Karzinome betrachtet werden sollten, da die meisten eingekapselten Papillarkarzinome an der Peripherie eine intakte Basalmembran aufweisen, was durch die Expression von Kollagen Typ IV belegt wird, sowie durch das nachweislich klinisch indolente Verhalten dieser Läsionen.

Eine Minderheit der eingekapselten Papillarkarzinome kann mit einer Komponente eines invasiven Karzinoms (invasives Karzinom, das in einem eingekapselten Papillarkarzinom entsteht) verbunden sein. Die invasive Komponente ist durch ein infiltratives Erscheinungsbild mit Ausdehnung über die fibröse Kapsel der Läsion hinaus und eine damit verbundene Stromareaktion gekennzeichnet (Abbildung 3). Invasive Bereiche weisen im Allgemeinen keine papillären Merkmale auf, sondern zeigen eher die Morphologie eines invasiven duktalen Karzinoms, nicht anderweitig spezifiziert. Bei abgekapselten papillären Karzinomen mit assoziierter Invasion wird derzeit empfohlen, das Staging nur auf der Grundlage der Größe der invasiven Komponente zu bestimmen, ohne die abgekapselte Komponente des Tumors zu berücksichtigen, um eine Überbehandlung zu vermeiden. Um Verwirrung zu vermeiden und ein angemessenes klinisches Management zu gewährleisten, kann es unter diesen Umständen vorzuziehen sein, bei der endgültigen Diagnose nur die Größe des eindeutigen invasiven Karzinomherdes anzugeben, z. B. „invasives duktales Karzinom, nicht anderweitig spezifiziert (x cm), das in Verbindung mit einem verkapselten papillären Karzinom auftritt.“

Das solide Papillarkarzinom erscheint mikroskopisch als gut umschriebene, dichtzellige, expansive Knötchen aus Epithelzellen (Abbildung 4). Die neoplastischen Zellen sind oval oder spindelförmig, weisen eine gering- bis mittelgradige Kernatypie auf und haben ein monotones Aussehen (Abbildung 5). Viele Fälle weisen neuroendokrine Merkmale auf, die durch Argyrophilie und Immunreaktivität für Chromogranin A gekennzeichnet sind. Auch intrazelluläres und extrazelluläres Muzin wird häufig gefunden. Obwohl keine diskreten papillären Strukturen vorhanden sind, wird typischerweise ein zugrunde liegendes fibrovaskuläres Stromanetzwerk beobachtet, was die Klassifizierung der Läsion als papillär unterstützt, trotz ihrer soliden morphologischen Erscheinung. Interessanterweise wurde ursprünglich angenommen, dass das knotige Erscheinungsbild des soliden Papillarkarzinoms auf proliferierende neoplastische Zellen zurückzuführen ist, die große oder dilatierte Gänge einbeziehen, doch haben immunhistochemische Untersuchungen gezeigt, dass in einigen Fällen keine myoepithelialen Zellen an der Peripherie der Knötchen vorhanden sind. Wie beim abgekapselten Papillarkarzinom hat das offensichtliche Fehlen von Myoepithelzellen in einer Untergruppe der soliden Papillarkarzinome zu der Vermutung geführt, dass es sich bei soliden Papillarkarzinomen um invasive Tumoren mit schiebenden Grenzen und nicht um rein in situ intraduktale Läsionen handeln könnte. Solide Papillarkarzinome werden häufig von assoziierten Bereichen mit invasiven Karzinomen begleitet. Die invasive Komponente manifestiert sich am häufigsten als muzinöses oder neuroendokrines Karzinom, obwohl auch andere histologische Typen invasiver Karzinome beobachtet werden können.

Der Begriff invasives Papillarkarzinom ist infiltrierenden Mammakarzinomen vorbehalten, die eine ausschließlich papilläre Morphologie aufweisen, und sollte von den anderen zuvor beschriebenen malignen papillären Läsionen unterschieden werden. Als solche definiert, sind invasive papilläre Karzinome extrem selten. Eingekapselte und solide Papillarkarzinome werden derzeit nicht als invasive Papillarkarzinome eingestuft, obwohl, wie bereits erwähnt, eine Untergruppe dieser Tumoren niedriggradige Karzinome darstellen kann, die eine expansive Art der Invasion aufweisen. Das invasive Papillarkarzinom sollte nicht mit dem invasiven mikropapillären Karzinom verwechselt werden, das eine klinisch und pathologisch eigenständige Entität darstellt. Im Gegensatz zum invasiven Papillarkarzinom weist das invasive mikropapilläre Karzinom morphologisch keine echten fibrovaskulären Kerne auf und ist durch neoplastische Zellen gekennzeichnet, die in soliden Nestern oder Tubuli angeordnet und von klaren Räumen umgeben sind (Abbildung 6). Die Unterscheidung zwischen invasivem papillärem und mikropapillärem Karzinom hat relevante klinische Auswirkungen, da letzteres als eine aggressive Form des Mammakarzinoms gilt, die häufig mit Lymphgefäßinvasion und axillären Lymphknotenmetastasen einhergeht.

Die pathologische Charakterisierung von papillären Läsionen der Brust basiert in erster Linie auf morphologischen Überlegungen. Insbesondere der Verlust von Myoepithelzellen innerhalb der fibrovaskulären Papillen ist das wichtigste Merkmal für die Identifizierung maligner papillärer Proliferationen und deren Abgrenzung von benignen intraduktalen Papillomen. Myoepithelzellen sind jedoch auf routinemäßig mit Hämatoxylin und Eosin gefärbten Präparaten häufig schwer zu erkennen. Daher wird die Immunhistochemie häufig als Hilfsmittel zur Beurteilung des Vorhandenseins und der Verteilung von Myoepithelzellen in papillären Neoplasien der Brust eingesetzt. Papillome weisen eine ausgeprägte, gleichmäßige Färbung der Myoepithelzellen innerhalb der Papillen der Läsion sowie an der Peripherie des betroffenen Ductus auf (Abbildung 7). Im Gegensatz dazu weisen maligne papilläre Proliferationen in der Regel keine immunhistochemische Expression von mit Myoepithelzellen assoziierten Antigenen innerhalb der Papillenfortsätze auf, obwohl fokale oder fleckige Bereiche mit Immunreaktivität in Fällen von DCIS vorhanden sein können, die innerhalb eines vorher bestehenden benignen intraduktalen Papilloms entstehen. Myoepithelzellen werden an der Peripherie von papillärem DCIS, eingekapseltem papillärem Karzinom und soliden papillären Karzinomen nicht durchgängig nachgewiesen, und bei diesen speziellen Läsionen kann eine partielle, diskontinuierliche oder fehlende Färbung beobachtet werden (Abbildung 8). Es gibt eine Reihe von Markern zur Identifizierung myoepithelialer Zellen, von denen die nützlichsten Calponin, die schwere Kette des glatten Muskelmyosins und p63 sind. Die einzelnen Marker weisen eine unterschiedliche Empfindlichkeit auf und zeigen auch ein unterschiedliches Maß an Kreuzreaktivität mit anderen Zelltypen als Myoepithelzellen wie stromalen Myofibroblasten, Perizyten und vaskulären glatten Muskelzellen, was die Interpretation positiver Färbungen möglicherweise erschweren kann. Die meisten Labors verwenden daher bei der Beurteilung schwieriger papillärer Läsionen ein Panel aus mehreren Myoepithelzellmarkern.

Antikörper, die gegen hochmolekulare Keratine gerichtet sind, einschließlich Keratin 5/6, Keratin 14 und 34βE12, wurden ebenfalls bei der immunhistochemischen Beurteilung von papillären Läsionen der Brust eingesetzt. Diese Marker sind besonders nützlich, wenn es darum geht, eine gewöhnliche duktale Hyperplasie in einem benignen intraduktalen Papillom von einem Papillom mit DCIS und einem soliden Papillarkarzinom zu unterscheiden. Bereiche einer gewöhnlichen duktalen Hyperplasie in einem Papillom sind typischerweise durch eine starke Färbung der Mehrheit der Epithelzellen in einem Mosaikmuster gekennzeichnet, während im Gegensatz dazu maligne papilläre Proliferationen durch immunhistochemische Methoden eine verminderte bis fehlende Expression von Keratinen mit hohem Molekulargewicht aufweisen. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass die Bestimmung der Expression des Östrogenrezeptors (ER) ebenfalls eine nützliche Ergänzung zur Färbung von hochmolekularem Keratin sein könnte. In einer Studie wurde eine Serie von 82 Kernbiopsien aus papillären Läsionen einer immunhistochemischen Analyse unterzogen. In dieser Serie war eine Kombination aus ER-niedrig/Keratin 5-hoch-Färbung charakteristisch für nicht-atypische Papillome, während ein Muster aus ER-hoch/Keratin 5-niedrig-Färbung häufiger bei ayptischen papillären Läsionen beobachtet wurde. In einer Validierungskohorte mit 30 Papillarproben wurden 29 Fälle nach diesem Schema korrekt klassifiziert.