Verwendung von iNO bei Frühgeborenen

Große RCTs und Meta-Analysen Das Interesse an der Verwendung von iNO bei Frühgeborenen mit Atemnot nahm zu, nachdem in RCTs bei Termingeborenen und Kurzzeitgeborenen mit HRF in Verbindung mit PPHN positive Ergebnisse erzielt wurden.23,25 Die Wirksamkeit von iNO bei Früh- und Termingeborenen ist in erster Linie auf seine Rolle als selektiver pulmonaler Vasodilatator zurückzuführen; Untersuchungen an Grundlagen- und Tiermodellen haben jedoch gezeigt, dass ein Mangel an endogenem NO die Entwicklung des Lungenparenchyms und der Gefäße stört und dass exogenes NO der sich entwickelnden Lunge durch seine Auswirkungen auf den Gefäßumbau, Entzündungen und Lungenödeme, die Lungenmechanik, das Lungenwachstum, die Angiogenese und die glatte Muskulatur der Atemwege zugute kommen kann.41-44 Leider haben randomisierte klinische Studien, die die Wirksamkeit von iNO zur Vorbeugung von bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) bei Frühgeborenen untersuchten, gemischte Ergebnisse erbracht, und es wurde keine spezifische Frühgeborenenpopulation identifiziert, die eindeutig von der Verwendung von Stickstoffmonoxid profitiert.4553 Die Studien bei Frühgeborenen wurden anhand der Aufnahmekriterien grob kategorisiert: Aufnahme in den ersten drei Tagen aufgrund eines hohen Oxygenierungsindex (Rettung), routinemäßige Anwendung bei intubierten Frühgeborenen (prophylaktisch) und spätere Aufnahme bei erhöhtem BPD-Risiko (BPD-Prävention).54 Diese Kategorisierung ist für den Vergleich von Studienergebnissen nützlich, aber andere Variablen wie Gestationsalter, Geburtsgewicht, chronologisches Alter bei Beginn der Behandlung, Dosis, Dauer der Anwendung und Art der Beatmung sind weitere potenziell wichtige Parameter.

Die erste große randomisierte Studie zu iNO bei Frühgeborenen wurde von Schreiber et al.45 durchgeführt. Es handelte sich um eine Studie an einem einzigen Zentrum mit einem hohen Anteil schwarzer Säuglinge, die zu dem Schluss kam, dass iNO in einer Dosis von 10 ppm, die prophylaktisch an Frühgeborene unter 34 Wochen und mit einem Gewicht von weniger als 2 kg verabreicht wurde, im Vergleich zu Placebo zu einer geringeren Rate an Todesfällen oder BPD führte (49 % gegenüber 64 %, p=0,03). Darüber hinaus wurde in der iNO-Gruppe eine geringere Rate schwerer intrakranieller Blutungen (ICH) oder periventrikulärer Leukomalazie (PVL) festgestellt (12 % gegenüber 24 %, p=0,04). Überraschenderweise ergab eine Subgruppenanalyse, dass der Nutzen von iNO nur bei weniger kranken Säuglingen mit einem OI unter 6,9 zu beobachten war. Die Säuglinge wurden außerdem randomisiert entweder mit konventioneller mechanischer Beatmung oder mit Hochfrequenz-Oszillation behandelt. Die Untergruppenanalyse sprach für den Einsatz von iNO bei konventioneller mechanischer Beatmung; die Interaktion war jedoch nicht signifikant (p=0,11).

Die nächste Studie, die vom NICHD Neonatal Research Network veröffentlicht wurde, konzentrierte sich auf den Einsatz von iNO als Rettungsmaßnahme für Säuglinge mit schwerem Atemversagen und hohem OI nach einer Surfactant-Behandlung.47 Diese multizentrische Studie, die an 16 akademischen Zentren durchgeführt wurde, ergab keinen Unterschied in der Sterbe- oder BPD-Rate (80 % mit iNO gegenüber 82 % in der Kontrollgruppe, p=0,52). Die Studie wurde nach einer geplanten Zwischenanalyse, an der 420 von 440 geplanten Säuglingen teilnahmen, vorzeitig abgebrochen, da in der iNO-Gruppe eine höhere Inzidenz schwerer ICH oder PVL festgestellt wurde. Als alle Studiendaten für die Analyse zur Verfügung standen, war der Unterschied bei schweren ICH oder PVL nicht mehr statistisch signifikant (39 % gegenüber 32 %, p=0,11). Die Subgruppenanalyse ergab eine signifikante Interaktion zwischen der Behandlung und dem Geburtsgewicht auf das Ergebnis (p=0,02). Bei Säuglingen mit einem Geburtsgewicht ≤1000 g (n=316) waren die Raten von BPD und Tod erhöht, wenn sie mit iNO behandelt wurden, ebenso wie die Raten schwerer ICH oder PVL, während bei Säuglingen mit einem Geburtsgewicht >1000 g (n=104) eine statistisch signifikante Verringerung von BPD oder Tod festgestellt wurde, wenn sie mit iNO behandelt wurden (50 % gegenüber 69 %, RR 0,72, 95 % CI 0,54-0,96, p=0,03). Die Ergebnisse standen im Gegensatz zu dem in der Schreiber-Studie beobachteten Nutzen, waren aber wahrscheinlich auf die Unterschiede in den Patientengruppen zurückzuführen. Bei der NICHD-Studie handelte es sich um eine größere, multizentrische Studie, an der weniger reife Säuglinge mit geringerem Geburtsgewicht und signifikant höherer durchschnittlicher OI teilnahmen (siehe Tabelle 1). Der Anteil schwarzer Säuglinge war in der NICDH-Studie geringer. Die höhere ICH-Rate bei den Säuglingen <1000 g ist besorgniserregend und angesichts der Wirkung von iNO auf die Blutungszeit und die Thrombozytenaggregation plausibel. Höhere ICH-Raten wurden auch in Fallstudien zur Anwendung von iNO bei Frühgeborenen beobachtet.55,56

Parallel zur NICHD-Studie wurde eine Pilotstudie zum Einsatz von iNO bei größeren Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht >1500 Gramm und einem Gestationsalter <34 Wochen durchgeführt.48 Die in den Zentren des NICHD Neonatal Network durchgeführte Pilotdatenerhebung hatte ergeben, dass die Zahl der Säuglinge in diesem Gewichtsbereich gering sein würde. Die gleichzeitige Erhebung randomisierter Daten für diese Gewichtsgruppe wurde als wünschenswert erachtet, auch wenn die Wahrscheinlichkeit besteht, dass die Aussagekraft nicht ausreichen würde. Bei den neunundzwanzig eingeschlossenen Säuglingen führte iNO nicht zu einer Verringerung der Sterblichkeits- oder BPD-Rate, nachdem Unterschiede bei der Verwendung von Surfactant, der Art der Beatmung und der OI-Eingangsschicht berücksichtigt worden waren.

Eine sekundäre Analyse der Daten der NICHD-Studie unter Verwendung von schrittweisen logistischen Regressionsmodellen und Klassifizierungs- und Regressionsbaummodellen (CART) wurde durchgeführt, um Variablen zu identifizieren, die den Tod oder die BPD vorhersagen.57 Die wichtigsten Faktoren, die mit dem Tod oder der BPD in Verbindung gebracht wurden, waren ein niedrigeres Geburtsgewicht, das männliche Geschlecht, ein höherer Schweregrad der Erkrankung, gemessen durch die OI, und der Status des Outborn. Das Ausmaß der PaO2-Verbesserung als Reaktion auf iNO wurde nicht mit Tod oder BPD in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass die anfängliche Reaktion auf iNO bei Frühgeborenen mit schwerem Atemversagen möglicherweise kein guter Hinweis darauf ist, ob iNO fortgesetzt werden sollte.

Eine kleine multizentrische randomisierte kontrollierte Studie wurde in Großbritannien durchgeführt, um festzustellen, ob der Einsatz von iNO bei Frühgeborenen sowohl klinisch wirksam als auch kosteneffektiv ist.49 Kinder kamen in Frage, wenn der Arzt unsicher war, ob ein Kind von iNO profitieren könnte. Der primäre Endpunkt der Studie war der Tod vor der Entlassung oder die Behinderung im Alter von 1 Jahr nach der Korrektur. Die Rekrutierung für die Studie wurde durch die offene Anwendung und die mangelnde Bereitschaft, schwerkranke Säuglinge zu randomisieren, erschwert, so dass die Studie mit 145 eingeschlossenen Säuglingen nicht die gewünschte Stichprobengröße von 200 erreicht hat. Es gab keinen Hinweis auf eine Wirkung von iNO auf das primäre Ergebnis (RR 0,99; 95% CI 0,76-1,29; p=0,94). Die durchschnittlichen Gesamtkosten pro Säugling im korrigierten Alter von 1 Jahr waren in der iNO-Gruppe signifikant höher, was zum Teil auf die Kosten von iNO, hauptsächlich aber auf die längere Dauer der Beatmung in der iNO-Gruppe zurückzuführen war. Die Schlussfolgerung lautete, dass es Hinweise auf eine Verlängerung der Intensivpflege mit den damit verbundenen höheren Kosten gab, ohne dass ein Nutzen nachgewiesen werden konnte, und dass iNO aus diesen Gründen für Frühgeborene mit schwerem Atemversagen nicht empfohlen werden konnte.

Hascoet et al. berichteten über den Einsatz von iNO bei Frühgeborenen <32 Wochen, die nach dem Zufallsprinzip entweder 5 ppm iNO oder Placebo erhielten, wenn sie die Kriterien für ein hypoxisches Atemversagen erfüllten (FiO2 >40 % und arterio-alveoläres Verhältnis <0,22).50 Diese Studie wurde an 10 Zentren in Frankreich und Belgien durchgeführt, und Säuglinge, die ein refraktäres Atemversagen entwickelten, erhielten gemäß den Empfehlungen der französischen Arzneimittelbehörde eine offene iNO-Behandlung. Das primäre Ergebnis war ein intaktes Überleben im Alter von 28 Tagen, definiert als keine Beatmungsunterstützung oder Sauerstoffanwendung, keine ICH größer als Grad I und keine refraktäre Hypoxämie. 145 Säuglinge entwickelten eine HRF. Es gab keine Verbesserung des primären Ergebnisses, jedoch war das Risiko einer BPD in der iNO-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe geringer. Es wurden keine anderen Unterschiede bei den sekundären oder sicherheitsrelevanten Ergebnissen festgestellt.

Eine der größten multizentrischen Studien, die durchgeführt wurde, war die prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem iNO bei allen intubierten Frühgeborenen <34 Schwangerschaftswochen von Kinsella et al.51 Es wurde kein Unterschied bei der BPD- oder Todesrate festgestellt; allerdings hatten die mit iNO behandelten Säuglinge eine geringere Rate an Hirnverletzungen, die entweder als schwere ICH, Ventrikulomegalie oder PVL definiert wurden (p=0,03). Die Auswirkungen waren je nach Geburtsgewicht sehr unterschiedlich. Die Hirnschädigung war in der mit iNO behandelten Gruppe mit einem Geburtsgewicht von 750 bis 999 Gramm signifikant geringer (p=0,006), während die BPD in der mit iNO behandelten Gruppe mit einem Geburtsgewicht von 1000 bis 1250 g geringer war (p=0,001). Der potenzielle Mechanismus, durch den iNO eine neuroprotektive Wirkung haben könnte, ist nicht bekannt.

Die erste Studie in der Kategorie „BPD-Prävention“ war die Studie über Stickstoffmonoxid (zur Prävention) chronischer Lungenerkrankungen (NO CLD). Ballard et al.52 fanden heraus, dass die iNO-Therapie die Überlebensrate ohne BPD in der 36. Schwangerschaftswoche verbesserte (43,9 % mit iNO gegenüber 36,8 % in der Kontrollgruppe, p=0,042). Diese Studie verfolgte eine ganz andere Strategie, die sich auf die Vorbeugung von BPD konzentrierte, wobei eine Anfangsdosis von 20 ppm verwendet wurde, der Beginn der Behandlung auf 7 bis 21 Tage nach der Geburt verschoben und die Behandlung mindestens 24 Tage lang fortgesetzt wurde. Durch die Behandlung nur derjenigen Säuglinge, die mindestens 7 Tage nach der Geburt mechanisch beatmet werden mussten, wurden gezielt Säuglinge mit einer sich entwickelnden Lungenerkrankung behandelt, die ein sehr hohes BPD-Risiko aufwiesen.58 Post-hoc-Analysen ergaben, dass iNO bei Säuglingen den größten Nutzen hatte, wenn mit der Behandlung 7 bis 14 Tage nach der Geburt begonnen wurde, wobei kein nennenswerter Nutzen für die Säuglinge bestand, bei denen die Behandlung später als am 14. postnatalen Tag begann. Darüber hinaus schien die Wirkung von iNO je nach Rasse unterschiedlich zu sein (p=0,05 für die Interaktion).

Die EUNO-Studie war eine große, multizentrische RCT, die in 36 Neugeborenen-Intensivstationen in 9 Ländern der Europäischen Union durchgeführt wurde, um zu prüfen, ob prophylaktisches, niedrig dosiertes iNO, das mindestens 7 Tage und bis zu 21 Tage lang verabreicht wurde, das Überleben ohne BPD bei Säuglingen verbesserte, die entweder Surfactant oder CPAP mit einem FiO2 von mindestens 30 % benötigten.53 Die Zielpopulation für diese Studie unterschied sich von früheren Studien, da Säuglinge mit schwerer Lungenerkrankung und einem FiO2 von mehr als 0,50 bei Studienbeginn ausdrücklich ausgeschlossen wurden. Dieses Design wurde auf der Grundlage der Post-hoc-Analyse der Schreiber-Studie gewählt, bei der eine Verringerung von Todesfällen oder BPD in der Kohorte mit OI<6,94 festgestellt wurde. An der Studie nahmen 800 Neugeborene teil, und es wurde kein signifikanter Unterschied im Überleben ohne BPD zwischen den mit iNO behandelten Kindern und den Kontrollkindern festgestellt (65 % gegenüber 66 %, p=0,73). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine niedrige iNO-Dosis, die innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt begonnen und im Median 3 Wochen lang fortgesetzt wird, das Überleben ohne BPD nicht verbessert.

Eine von der Industrie gesponserte multizentrische Studie, die NEWNO-Studie, wurde mit dem Ziel konzipiert und durchgeführt, die Ergebnisse der Ballard-Studie zu wiederholen oder zu verbessern.46 Aufgrund der Post-hoc-Analyse der Ballard-Studie wurde der Studienbeginn von 5 auf 14 Tage statt von 7-21 Tagen geändert. Wie in der Ballard-Studie betrug die anfängliche Dosis von iNO 20 ppm für 72 bis 96 Stunden, und iNO wurde für insgesamt 24 Tage auf eine Dosis von 5 ppm abgesetzt. Die Studie umfasste 451 Frühgeborene und kam zu dem Schluss, dass iNO die Überlebensrate ohne BPD im Vergleich zu Placebo nicht verbesserte (35 % gegenüber 32 %, p=0,43). Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den sekundären Ergebnissen oder unerwünschten Ereignissen. Die Gründe für die Inkonsistenz der Ergebnisse zwischen der Ballard- und der NEWNO-Studie sind unklar. Die Ergebnisse der Studie wurden noch nicht veröffentlicht oder in eine Meta-Analyse einbezogen.

Es wurden mehrere Meta-Analysen von iNO-Studien veröffentlicht, die alle zu ähnlichen Schlussfolgerungen kamen. Der jüngste Cochrane-Review von Finer und Barrington aus dem Jahr 2010 basierte auf der Überprüfung von 14 RCTs, die anhand der zuvor beschriebenen Eingangskriterien in drei Kategorien eingeteilt wurden.54 In keiner der Untergruppen wurde ein signifikanter klinischer Nutzen festgestellt (Abbildung 5). Die Anwendung von Rettungsmaßnahmen bei kritisch kranken Frühgeborenen war nicht wirksam und ging mit einem nicht signifikanten Anstieg der schweren ICH um 20 % einher. Die frühe routinemäßige Anwendung führte weder zu einer Verbesserung der Hirnschädigung noch zu einer Verlängerung der Überlebenszeit ohne BPD. Der spätere Einsatz von INO zeigte in dieser Analyse auf der Grundlage der zusammengefassten Daten keinen signifikanten Nutzen, aber die Überprüfung ergab, dass weitere Studien erforderlich sind. Die Ballard-Studie verzeichnete einen hohen Anteil an Mehrlingsgeburten und randomisierte Mehrlinge als Cluster. Die statistische Technik der multiplen Ausgabe, die verwendet wurde, um eine mögliche Korrelation der Ergebnisse zwischen Geschwistern von Mehrlingsgeburten zu berücksichtigen, konnte mit den verfügbaren Daten nicht reproduziert werden, weshalb die Metaanalyse von der ursprünglichen Veröffentlichung abweicht.

Meta-Analyse der Wirkung von iNO auf Tod oder BPD im Alter von 36 Wochen nach der Geburt (Adapted from Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Um weiter zu ermitteln, ob es Untergruppen gibt, die von einer iNO-Therapie profitieren, wurde eine Meta-Analyse mit individuellen Patientendaten (IPD) durchgeführt.59 Bei dieser Analyse werden die Daten jedes Patienten, der an einer Studie teilnimmt, zentral erfasst. Der Vorteil ist, dass eine einheitliche Definition von Patientenmerkmalen und -ergebnissen erreicht wird. Das spezifische Ziel bestand darin, festzustellen, ob sich die Wirkungen von iNO je nach patienten- oder interventionsbezogenen Faktoren wie Schwangerschaftsalter, Geburtsgewicht, Rasse, vorgeburtlicher Steroidgebrauch, Alter bei der Randomisierung, Schweregrad der Erkrankung, Beatmungsmodus, iNO-Dosis und Dauer unterscheiden. Das IPD analysierte Daten von 3298 Säuglingen, die in 12 der 14 durchgeführten Studien eingeschlossen waren. Die Schlussfolgerung lautete, dass iNO keine statistisch signifikante Auswirkung auf den Tod oder die BPD oder schwere neurologische Ereignisse bei der Neurobildgebung hatte. Darüber hinaus gab es keine Unterschiede in der Wirkung von iNO in Abhängigkeit von den Patientenmerkmalen; in Studien mit einer iNO-Startdosis ≥5 ppm gab es jedoch Hinweise auf einen Nutzen (Interaktion p=0,02). Letzteres Ergebnis beruhte auf dem Nutzen, der in der Ballard-Studie beobachtet wurde, die auch andere Unterschiede im Studiendesign aufwies. Die Ergebnisse der IPD-Metaanalyse internationaler Studiendaten stützen keine Empfehlung für den routinemäßigen Einsatz von iNO bei Frühgeborenen mit Atemversagen.

iNO-Einsatz bei Säuglingen mit PPROM, Oligohydramnion und pulmonaler Hypoplasie Neugeborene mit einer Vorgeschichte von vorzeitigem Blasensprung (PPROM) und anschließender Oligohydramnion haben ein erhebliches Risiko für eine tödliche pulmonale Hypoplasie. In einer älteren Studie wiesen Neugeborene mit PPROM vor der 25. Schwangerschaftswoche und schwerem Oligohydramnion über mehr als 14 Tage eine prognostizierte Sterblichkeitsrate von mehr als 90 % auf.60 Die pulmonale Hypoplasie geht häufig mit einer signifikanten pulmonalen Hypertonie einher, und in mehreren Fallberichten wurde eine Verbesserung der Oxygenierung durch iNO vorgeschlagen.61,62 Säuglinge mit PPROM, Oligohydramnion und Verdacht auf pulmonale Hypoplasie, die an der NICHD-Preemie-iNO-Studie teilnahmen, wurden identifiziert, und die Wirkung von iNO auf diese Untergruppe von Säuglingen wurde analysiert.63 Zwölf von 449 Säuglingen hatten Verdacht auf pulmonale Hypoplasie in Verbindung mit PPROM und Oligohydramnion. Sechs wurden mit iNO behandelt und 6 waren die Kontrollgruppe. In der mit iNO behandelten Gruppe stieg der PaO2-Wert um durchschnittlich 39 ± 50 mm Hg, während er in der Kontrollgruppe um durchschnittlich 11 ± 15 mm Hg sank. Die Sterblichkeit lag bei 33 % bzw. 67 %, die BPD bei 40 % bzw. 100 % und die schwere ICH oder PVL bei 20 % bzw. 50 % in der iNO-Gruppe und der Kontrollgruppe. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs war keine dieser Veränderungen statistisch signifikant. Die Auswertung der begrenzten Anzahl von Fällen aus dieser großen multizentrischen Studie legt jedoch nahe, dass die Anwendung von iNO bei dieser speziellen Patientenpopulation die BPD- und Sterberate senken kann, ohne dass es zu einer Zunahme schwerer ICH und PVL kommt. Die pulmonale Hypertonie bei Frühgeborenen mit PPROM, Oligohydramnion und pulmonaler Hypoplasie hat eine ähnliche Pathophysiologie wie bei Termingeborenen. Mindestens zwei weitere aktuelle Fallstudien bei dieser Patientenpopulation berichten von einer verbesserten Überlebensrate durch eine iNO-Behandlung.64,65 Leider wird eine randomisierte kontrollierte Studie aufgrund der geringen Häufigkeit dieser Erkrankung und der Anzahl der für die Durchführung einer solchen Studie erforderlichen Zentren als nicht durchführbar erachtet. Der zweite und vielleicht wichtigste Grund ist der Mangel an Gleichheit.66

Langfristige medizinische, respiratorische und neurologische Ergebnisse Es gibt eine umfangreiche Literatur, die die langfristigen medizinischen und neurologischen Ergebnisse der Neugeborenen beschreibt, die an den acht zuvor beschriebenen RCTs teilgenommen haben.67-75 Nur die französisch-belgische Studie und die kürzlich durchgeführte NEWNO-Studie haben keine Veröffentlichungen, die über die Ergebnisse nach der Krankenhausentlassung berichten. Die einzige Studie, die über verbesserte neurologische Entwicklungsergebnisse in der mit iNO behandelten Gruppe berichtete, war die Studie an einem einzigen Zentrum.67 Mestan et al. stellten bei 24 % der mit iNO behandelten Säuglinge im Alter von zwei Jahren eine abnorme neurologische Entwicklung fest, verglichen mit 46 % der Kontrollsäuglinge (p=0,01). Dieser Effekt blieb auch nach Anpassung für Geburtsgewicht, Geschlecht, chronische Lungenerkrankung und schwere ICH oder PVL bestehen. Im Alter von 5,7 Jahren hatten iNO-behandelte Säuglinge weiterhin bessere Ergebnisse mit weniger chronischen Morbiditäten oder Technologieabhängigkeit (p=0,05) und weniger funktionellen Behinderungen (p=0,05).68 Nur eine Studie berichtete über verbesserte respiratorische Ergebnisse bei iNO-behandelten Überlebenden. In der NO-CLD-Studie erhielten die mit iNO behandelten Säuglinge nach der Entlassung signifikant weniger Bronchodilatatoren, inhalative Steroide, systemische Steroide, Diuretika und zusätzlichen Sauerstoff.74 Die iNO-behandelte Kohorte wies jedoch keine geringere Zahl an Krankenhausaufenthalten auf, und die Rate der neurologischen Entwicklungsstörungen im Alter von zwei Jahren war im Vergleich zur Placebogruppe nicht geringer.73 Die übrigen Veröffentlichungen, in denen medizinische, respiratorische und neurologische Entwicklungsergebnisse bei mit iNO behandelten Überlebenden beschrieben werden, weisen weder auf nachteilige noch auf positive Auswirkungen hin.

NIH-Konsensentwicklungskonferenz und Komitee für Fötus und Neugeborene Mit dem Ziel, Angehörigen der Gesundheitsberufe, Familien und der Öffentlichkeit eine Bewertung der gesammelten Daten zu Nutzen und Risiken von iNO bei Frühgeborenen zur Verfügung zu stellen, beriefen das Eunice Kennedy Shriver NICHD, das National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) und das Office of Medical Applications of Research (OMAR) der National Institutes of Health 2010 eine zweitägige Konsensentwicklungskonferenz ein. Das unabhängige Gremium verfasste nach Präsentationen von Forschern, der Prüfung einer neuen systematischen Literaturübersicht sowie Fragen und Stellungnahmen von Konferenzteilnehmern einen Bericht.76 Das Gremium stellte fest, dass es zwar eine biologische Plausibilität gibt und die Ergebnisse bei Terminkindern positiv waren, die kombinierte Evidenz aus den 14 randomisierten kontrollierten Studien bei Frühgeborenen ≤34 Schwangerschaftswochen jedoch zweideutige Auswirkungen auf pulmonale Ergebnisse, Überleben und neurologische Entwicklungsergebnisse zeigte. Sie kamen zu dem Schluss, dass die verfügbaren Daten keine frühzeitige Routine-, frühzeitige Rettungs- oder spätere Rettungstherapien unterstützen, räumten jedoch ein, dass es „seltene klinische Situationen, einschließlich pulmonaler Hypertonie oder Hypoplasie, die nicht ausreichend untersucht wurden, in denen iNO von Nutzen sein könnte“. Sie empfahlen, dass künftige Forschungen versuchen sollten, die Lücke zwischen Grundlagenforschung und klinischen Studien zu schließen. Darüber hinaus warnten sie davor, dass Subgruppen- und Post-hoc-Analysen, die einen potenziellen Nutzen in Untergruppen aufzeigen, dazu dienen, Hypothesen für künftige Forschungen aufzustellen, aber anfällig für falsch positive Ergebnisse sind.

Statements der Canadian Pediatric Society Fetus and Newborn Committee und des American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn wurden 2012 bzw. 2014 veröffentlicht.62,77 Die kanadische Stellungnahme spiegelte den NIH-Konsensbericht wider, in dem es hieß, dass iNO als Rettungs- oder Routinebehandlung nicht wirksam zu sein scheint; es kann jedoch für eine kleine Anzahl kritisch kranker Neugeborener von Nutzen sein, z. B. bei Atemversagen im Zusammenhang mit Oligohydramnion.62 Überraschenderweise ging die AAP-Erklärung noch weiter und erkannte keine Indikationen für die Anwendung von iNO bei Frühgeborenen an.77

Anwendung von iNO in der jüngsten Zeit Trotz der wenig ermutigenden Empfehlungen der Konsenserklärung und des Ausschusses für Fötus und Neugeborene hat sich die Anwendung von iNO bei Frühgeborenen in vielen Praxen durchgesetzt. Eine Analyse des Off-Label-Einsatzes von iNO bei Frühgeborenen zwischen 23 und 29 Schwangerschaftswochen unter Verwendung des Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse für den Zeitraum 2009-2013 ergab einen relativen Anstieg um 23 %, von 5,03 % auf 6,19 % (p=.003).78 Die iNO-Anwendungsraten waren umgekehrt proportional zum Gestationsalter; iNO wurde bei 13,9 % der Säuglinge zwischen 23 und 24 Wochen eingesetzt, verglichen mit 0,6 % der Säuglinge, die nach 33 Wochen geboren wurden. Der Grund für die Anwendung wurde nicht erhoben. Die Autoren schätzten, dass dieser Einsatz in den Pediatrix-Krankenhäusern die Kostenträger im Jahr 2013 19,6 Millionen Dollar kostete. Zur Beantwortung einer damit zusammenhängenden Frage bezüglich des Einsatzes von iNO zur Prävention von BPD nach der Konsensentwicklungskonferenz untersuchten Truog et al. den iNO-Einsatz, wenn er im Alter von ≥7 Tagen in 13 NRN-Zentren eingeleitet wurde, und verglichen den Einsatz im Jahr 2011 mit dem im Zeitraum 2008-2010. Insgesamt sank der Einsatz von 4,6 % auf 1,6 % (p<0,001).79 Zwölf der 13 Zentren wiesen einen signifikanten Rückgang auf, so dass iNO in dieser Population häufig nicht mehr eingesetzt wurde. Dieses Ergebnis steht im Gegensatz zu den meisten anderen Berichten, in denen der Einsatz von iNO ansteigt. Eine Propensity-Analyse ergab, dass der Einsatz von iNO im Alter von ≥7 Tagen bei Säuglingen <29 Wochen nicht mit einer Verbesserung der Sterblichkeit oder schweren BPD verbunden war, was mit den Ergebnissen der Meta-Analysen übereinstimmt. Eine weitere Analyse des iNO-Einsatzes wurde im Rahmen der California Perinatal Quality Care Collaborative durchgeführt.80 Die Autoren untersuchten den iNO-Einsatz bei Frühgeborenen zwischen 22 und <34 Schwangerschaftswochen im Zeitraum 2005-2013. Insgesamt wurden 2,6 % der Säuglinge mit iNO behandelt, wobei die Exposition in der Kohorte mit dem niedrigsten Gestationsalter und in regionalen Zentren im Vergleich zu kommunalen Intensivstationen am höchsten war. In der Kohorte im Alter von 22 bis 24+6/7 Schwangerschaftswochen, die in regionalen Zentren behandelt wurde, lag der Median der Expositionsrate bei 10,63 % mit einem Interquartilsbereich von 3,8 % bis 22,6 %. Der Grund für den häufigen Einsatz von iNO außerhalb der zugelassenen Indikationen trotz eindeutiger Hinweise auf eine verbesserte Überlebensrate ist unklar. Mehrere Autoren haben spekuliert, dass der Anstieg der Sauerstoffsättigung nach einer iNO-Exposition Neonatologen dazu veranlasst, das Überleben dieser physiologischen Reaktion zuzuschreiben.66,78 Finer und Evans schlagen vor, dass evidenzbasierte Leitlinien für den Einsatz von iNO bei Frühgeborenen von den Abteilungen entwickelt werden sollten.66 Die Leitlinien sollten Raum für eine individuelle Beurteilung lassen; sie sollten jedoch auch die gesammelten Daten anerkennen, die das höchste Risiko und die geringste Wirksamkeit bei Frühgeborenen <1000 Gramm gezeigt haben. Ein aktueller Kommentar von Kinsella et al. befasst sich mit der Behandlung schwerer pulmonaler Hypertonie bei Frühgeborenen.81 Sie betonen, dass die Rolle von iNO bei der akuten Behandlung schwerer HRF mit begleitender pulmonaler Hypertonie noch nicht vollständig untersucht wurde, und räumen auch ein, dass eine RCT aus den zuvor diskutierten Gründen nicht durchführbar ist. Sie schlagen ein prospektives Register von Neugeborenen mit schwerer pulmonaler Hypertonie vor, die mit iNO und anderen Vasodilatatoren behandelt werden, sowie von Neugeborenen, die nicht behandelt werden, um die Rolle von iNO in dieser Subpopulation weiter zu definieren.