DISKUSSION

In dieser homogenen Kohorte von Patienten mit längerem Follow-up aus einem einzigen Zentrum haben wir den klinischen Verlauf der Zirrhose untersucht und nach der Ätiologie analysiert. Die häufigste Ätiologie in dieser südgriechischen Region war Hepatitis C, was mit früheren Veröffentlichungen auf der Insel und dem Festland übereinstimmt. In unserer Kohorte war Alkoholismus die zweithäufigste Ursache der Zirrhose, und diese Ursache hat in den letzten Jahren eine steigende Tendenz gezeigt.

Hepatitis-C-Patienten waren im Durchschnitt älter, gefolgt von der Gruppe der NASH/Kryptogenen, wobei HBV-Zirrhotiker in dieser Studie tendenziell in einem jüngeren Alter diagnostiziert wurden. Das höhere Alter in der HCV-Kohorte war zu erwarten, da eine HCV-Infektion bei der Mehrheit der Patienten asymptomatisch verläuft und sich über Jahrzehnte hinweg langsam ausbreitet, bis eine Zirrhose entsteht. Alkoholmissbrauch bei HCV-infizierten Patienten ist ein anerkannter negativer prognostischer Faktor und erklärt das jüngere Durchschnittsalter dieser Gruppe im Vergleich zur HCV-Gruppe. Selbst bei den jüngeren HBV-Zirrhotikern senkte der Alkoholmissbrauch jedoch das Alter bei der Zirrhose-Diagnose erheblich. In unserer Studie schien das Alter einen Einfluss auf das Überleben nach der Dekompensation zu haben, während Komorbiditäten wie kardiovaskuläre Erkrankungen oder Diabetes bei denjenigen mit NASH-bedingter Zirrhose signifikante Auswirkungen hatten.

NASH ist eine zunehmend anerkannte Ursache für Zirrhose und macht einen erheblichen Prozentsatz der kryptogenen Fälle aus. Obwohl die Adipositas-Epidemie bei Erwachsenen in Griechenland noch nicht zu beobachten war, wurden die meisten NASH-Zirrhotiker erst kürzlich identifiziert, und viele dieser Fälle wurden mit Diabetes mellitus in Verbindung gebracht. Ihre relativ geringe Zahl in unserer Studie ist offensichtlich auf den normalerweise langen Zeitraum bis zur Entwicklung einer Zirrhose zurückzuführen. Es ist zu erwarten, dass sich dieses Bild in den nächsten zehn Jahren ändern wird. In unserer Abteilung machte die NAFLD/NASH bei einer Untersuchung von 2000 Leberbiopsien zwischen 2003 und 2006 22,5 % der Biopsien aus, während es zwischen 1990 und 1995 nur 5 % waren.

Bei der Mehrzahl der Patienten wurde eine kompensierte Zirrhose diagnostiziert, aber eine beträchtliche Anzahl dekompensierte im Laufe der Nachbeobachtung. Patienten mit kompensierter Zirrhose hatten eine deutlich bessere Überlebensrate als Patienten mit dekompensierter Zirrhose. Eine kürzlich durchgeführte interessante Studie aus dem Vereinigten Königreich hat gezeigt, dass die Überlebensrate bei Patienten mit Zirrhose, die ambulant diagnostiziert und nachbeobachtet werden, deutlich höher ist als bei Patienten, bei denen die Erstdiagnose in einem Krankenhaus gestellt wird. In dieser Studie wirkte sich die Ätiologie bei jungen Patienten stärker auf die Prognose aus als bei älteren Patienten.

In unserer Kohorte blieben Patienten mit HCV-Ätiologie im Durchschnitt länger kompensiert, wobei Alkoholiker das höchste Risiko für eine Dekompensation hatten. Diese Daten ähneln denen anderer Studien mit griechischen Zirrhotikern (wie von Giannousis et al. berichtet) sowie denen einer Kohorte von 4537 Zirrhotikern aus einer Datenbank für Allgemeinmedizin im Vereinigten Königreich. In der letztgenannten Studie war die Dekompensationsrate bei Patienten mit alkoholischer Ätiologie im ersten Jahr nach der Diagnose höher als bei anderen Patienten; dieser Unterschied war jedoch nach dem ersten Jahr nicht mehr nachweisbar.

Aszites war die häufigste Präsentationsform bei dekompensierter Zirrhose, während Patienten mit multiplen Präsentationen (d. h. Kombination von Aszites, Varizenblutung und Enzephalopathie) die schlechteste Prognose hatten. In einer Studie über akut-chronisches Leberversagen (ACLF) von Moreau et al. war Aszites ein Risikofaktor für die Entwicklung von ACLF, da er ein unabhängiger Prädiktor für Nierenversagen nach bakteriellen Infektionen ist. Benvegnù et al. berichteten (unter Verwendung einer großen Kohorte von Patienten mit viraler Zirrhose, hauptsächlich HCV-bedingter Zirrhose), dass die häufigste Komplikation HCC war, gefolgt von Aszites, was auch die von Sangiovanni et al. in einer eleganten Natural-History-Studie von 214 HCV-Patienten veröffentlichte Erfahrung ist. In einer kürzlich erschienenen Arbeit wurde gezeigt, dass die HCC-Inzidenz bei HCV-Patienten mit Varizen signifikant höher war als bei Patienten ohne Varizen.

In der vorliegenden Studie hatten Alkoholiker signifikant mehr Episoden von Varizenblutungen. Unerwarteterweise hatten Patienten, bei denen eine Dekompensation mit Varizenblutungen auftrat, ein besseres Überleben als bei anderen Formen der Dekompensation. Dies könnte auf die große Anzahl von Alkoholikern in dieser Gruppe von dekompensierten Patienten zurückzuführen sein, bei denen die Abstinenz die Prognose wirksam beeinflusst haben könnte. Darüber hinaus könnte die etablierte Vorgehensweise bei Varizenblutungen, die eine Kombination aus pharmakologischer und frühzeitiger endoskopischer Therapie umfasst, ebenfalls für die verbesserte Überlebensrate bei diesen Patienten verantwortlich sein. Die Primär- und Sekundärprophylaxe könnte auch für die geringere Inzidenz von Varizenblutungen verantwortlich sein, die in den letzten Jahren im Vergleich zu den Episoden in den ersten Jahren der Studie beobachtet wurde.

Das durchschnittliche Überleben unserer Kohorte war bei kompensierten Zirrhotikern fast ähnlich (10 Jahre) und bei dekompensierten Patienten etwas besser (4.Das etwas bessere Überleben in unserer dekompensierten Gruppe könnte darauf zurückzuführen sein, dass unsere Studie jüngeren Datums ist (mit dokumentierten Verbesserungen in der medizinischen und endoskopischen Behandlung dieser Patienten), aber auch auf die Entwicklung der Alkoholversorgung in unserer Abteilung und auf den Verlauf der HCV-Patienten mit dem längsten Überleben. Fattovich et al. berichteten in einer früheren klassischen Studie ebenfalls über ein langes Überleben in einer Kohorte von 384 HCV-Zirrhotikern. Es sollte betont werden, dass das Überleben bei HCV-Zirrhose im Vergleich zu HBV-Zirrhotikern besser war, obwohl HCV-Zirrhotiker nur eine symptomatische und unterstützende Behandlung erhielten, während praktisch die überwiegende Mehrheit der HBV-Patienten eine antivirale Behandlung erhielt.

Die niedrigsten Überlebensraten wurden in der HBV-Gruppe gefunden. Dies könnte mit der erhöhten Inzidenz von HCC in dieser Gruppe zusammenhängen und mit der Tatsache, dass mehr als 90 % unserer HBV-Patienten eine HBeAg-negative chronische Hepatitis hatten. In der Tat treten Zirrhose und ihre Folgekomplikationen bei HBeAg-negativen Patienten viel häufiger auf als bei HBeAg-positiven HBV-Infizierten, sowohl in Europa als auch in Asien. Außerdem haben wir Patienten aus der ersten Ära der antiviralen Therapie einbezogen, als die Behandlung der HBV-Ätiologie noch nicht so wirksam war wie die heute verfügbaren Behandlungen. Dies und die Entwicklung einer Lamivudin-Resistenz bei einem Teil der HBV-Patienten (Daten in Vorbereitung) sowie die Korrelation mit HCC trugen zu den ungleichen Ergebnissen dieser Patienten bei. Die schlechten Ergebnisse für die Gruppe mit kombinierter Ätiologie, HBV plus Alkohol, sind keine Überraschung, da Alkohol den natürlichen Verlauf der Virushepatitis jederzeit verschlechtern kann.

Alkoholische Zirrhotiker hatten trotz ihres höheren Dekompensationsrisikos eine relativ hohe Gesamtüberlebensrate, was wiederum dadurch erklärt werden kann, dass ein Teil dieser Patienten ihren Alkoholkonsum erfolgreich einstellte oder reduzierte. Dreißig Prozent der gesamten Kohorte von Patienten mit alkoholischer Ätiologie wurden abstinent, meist durch die Inanspruchnahme der Alkoholberatung im Krankenhaus. Ähnlich wie in unserer Studie wurde in der Studie von Toshikuni et al. berichtet, dass die Überlebensrate von HCV-Zirrhotikern ähnlich hoch war wie die von alkoholischen Zirrhotikern, mit demselben Risiko für Dekompensation und Mortalität. Eine Studie an dänischen Patienten zeigte, dass alkoholische Zirrhotiker zum Zeitpunkt der Diagnose eine hohe Prävalenz von Komplikationen aufwiesen, die die 1-Jahres-Mortalität vorhersagten. In dieser Serie war Aszites auch die häufigste Art der Dekompensation, während es auch ein hohes Risiko für Varizenblutungen oder Enzephalopathie gab. Wie in unserer Serie war mehr als eine Komplikation mit einer schlechteren Prognose verbunden.

Die Entwicklung von HCC wurde vor allem bei HCV- und HBV-Zirrhose beobachtet, und NASH hatte die geringste Inzidenz. Das Risiko war am höchsten bei HBV-Zirrhose und am niedrigsten bei Patienten mit alkoholischer Ätiologie. In ähnlicher Weise berichteten Fattovich et al, dass die HCC-Inzidenz bei alkoholischen Zirrhotikern geringer ist, wenn keine HBV- oder HCV-Infektion vorliegt, und diese Daten wurden durch eine retrospektive Studie aus Japan bestätigt. Jüngste Daten bestätigen jedoch, dass starker Alkoholkonsum das HCC-Risiko bei HBV-bedingten Zirrhotikern deutlich erhöht.

Das Überleben nach der Entwicklung eines HCC hing in unserer Patientengruppe nur geringfügig mit der Ätiologie zusammen, was mit den Daten von Trevisani et al. übereinstimmt. Das schlechte Überleben der HCC-Gruppe wurde auch dadurch beeinflusst, dass viele dieser Patienten nach der Diagnose großer Tumore, die für radikale Behandlungen (Resektion oder Transplantation) nicht geeignet waren, von Bezirkskrankenhäusern überwiesen wurden. Dies und ein heterogener Ansatz beim HCC-Screening in den einweisenden Krankenhäusern wirkten sich offensichtlich sowohl auf die tatsächliche Inzidenz als auch auf das Ergebnis aus. Die Behandlung dieser Patienten wurde in der randomisierten Studie mit sc Octreotid oder im langwirksamen Somatostatin-Analoga angegeben. Die wenigen verbleibenden Patienten wurden einer Chemoembolisation unterzogen, über die an anderer Stelle berichtet wurde (Samonakis et al.). Nur 3 Patienten wurden transplantiert, was auf die erst kürzlich erfolgte Entwicklung der Transplantationsdienste in dem Land zurückzuführen ist, in dem es bis heute nur ein einziges Lebertransplantationszentrum mit einer eher begrenzten Aktivität gibt.

Die Todesursachen in dieser Kohorte von Zirrhosepatienten standen meist im Zusammenhang mit Komplikationen der Lebererkrankung und/oder des HCC und nicht mit dem Vorhandensein von Komorbiditäten. Dies steht im Einklang mit den meisten veröffentlichten Erfahrungen aus Studien zum natürlichen Verlauf. Eine Ausnahme bildete die Gruppe der NASH-Patienten mit kryptogener Lebererkrankung, in der Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Komplikationen häufig waren (Daten nicht gezeigt). Es wird zunehmend anerkannt, dass kardiovaskuläre Erkrankungen ernsthaft zur Sterblichkeit bei Zirrhose beitragen können, im Gegensatz zu der früheren Annahme, dass eine Leberzirrhose schützend für koronare Herzkrankheiten ist.

Diese Studie hat mehrere Einschränkungen. Aufgrund des ursprünglichen Designs hat sie einen retrospektiven und einen prospektiven Arm. Darüber hinaus wurden einige Patienten nach erfolgreicher Behandlung einer akuten Episode nicht mehr weiterverfolgt, so dass für diese Population keine Daten zum Überleben oder zur Todesursache vorliegen. Wir konnten keine Analyse in Bezug auf den MELD-Score (model end-stage liver disease) erstellen, da dieser erst nach 2002 eingeführt wurde. Eine kürzlich erschienene Veröffentlichung hat gezeigt, dass die Ätiologie der Zirrhose einen Einfluss auf die durch den MELD-Score vorhergesagte 1-Jahres-Überlebensrate hat. Die Ergebnisse der Studie sind außerdem durch einen langen Zeitraum für die Aufnahme in die Studie eingeschränkt. Standardmethoden der Überlebensanalyse, wie sie in der vorliegenden Studie angewandt wurden, sind unter der Annahme gültig, dass die Sterbewahrscheinlichkeiten in Bezug auf die absolute Zeit stabil sind.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Patientenkohorte mit langer Nachbeobachtungszeit die Ätiologie der Zirrhose und die Dekompensation Prädiktoren für das Überleben bei der Vorstellung waren. Alkoholiker hatten das höchste Risiko für eine Dekompensation und HBV-Zirrhotiker das höchste Risiko für die Entwicklung eines HCC. Im Durchschnitt hatten HCV-Zirrhotiker die längste dekompensationsfreie Zeit. Die Verbesserung des Managements von Zirrhosekomplikationen, die jüngsten Fortschritte bei der Behandlung von Virushepatitis und die Entwicklung spezialisierter Dienste für alkoholische Lebererkrankungen könnten die Entwicklung von Komplikationen und letztlich das Überleben der Patienten beeinflussen.