Diskussion

Ovarialkarzinom ist nach wie vor ein wesentliches Problem der gegenwärtigen onkologischen Gynäkologie, das mit einer späten Diagnose, einer geringen Behandlungswirksamkeit und einer hohen Sterblichkeit verbunden ist. Zwar werden regelmäßig neue Methoden zur Diagnostik des Ovarialkarzinoms eingeführt, doch verbessern diese Maßnahmen die Behandlungsergebnisse nicht wesentlich. Es ist von großer Bedeutung, nach neuen Faktoren zu suchen, die es uns ermöglichen würden, die Behandlungsergebnisse zu prognostizieren und uns dabei zu helfen, eine Gruppe von Patientinnen mit schlechter Prognose auszuwählen, die eine aggressivere Therapie benötigen.

In unserer Studie haben wir die Serumspiegel von Hormonen, die zur TGF-β-Familie gehören, nämlich Inhibin A und Inhibin B, ausgewertet. Wir fanden heraus, dass sich die Inhibin-A- und Inhibin-B-Konzentrationen in Abhängigkeit von der klinischen Entwicklungsstufe (FIGO-Stadium) und der Art der histopathologischen Untersuchung nicht signifikant unterschieden. Die Inhibin-A-Konzentrationen korrelierten nicht mit der 5-Jahres-Überlebensrate. Nach unserem Kenntnisstand sind wir die ersten, die den Inhibin A-Spiegel in Bezug auf die 5-Jahres-Überlebensrate bei Frauen mit epithelialem Ovarialkarzinom untersucht haben. In der Literatur gibt es einige Berichte über den Inhibin-A-Spiegel bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom. Roberts et al. wiesen in ihrer Studie erhöhte Konzentrationen der Inhibin-Alpha-Untereinheit im Blutplasma von Patientinnen mit Ovarialkarzinom nach. Die Autoren fanden keinen Zusammenhang zwischen Inhibin A und den klinisch-pathologischen Merkmalen des Tumors, was sich mit unseren eigenen Studien deckt.

Wir haben jedoch eine positive Korrelation zwischen steigenden Inhibin A-Werten und dem Grad der histologischen Differenzierung nachgewiesen. In der Untergruppe der Patientinnen, bei denen der Tumor durch einen niedrigen Grad (G1) gekennzeichnet war, wurden die höchsten Inhibin A-Spiegel festgestellt (8,23 pg/ml für G1 vs. 0,96 pg/ml für G3, p = 0,001).

Knight und Glister wiesen nach, dass das Gleichgewicht zwischen Inhibinen und Aktivinen, die von granulären Zellen produziert werden, für die Regulierung zahlreicher Faktoren im Zusammenhang mit der Follikelentwicklung, einschließlich der Zellproliferation, wesentlich ist. Wenn ein Ungleichgewicht in einem solchen System auftritt, könnte dies zu einer verstärkten Proliferation von Ovarialkarzinomzellen führen.

Bei den Frauen, die an einem Ovarialkarzinom erkrankt sind, haben wir Unterschiede in den Inhibin-A-Spiegeln festgestellt, während es bei den Inhibin-B-Spiegeln keine Unterschiede gab. Möglicherweise hängt dieses Phänomen bis zu einem gewissen Grad mit der Störung der Tumorzellproliferation bei Ovarialkarzinompatientinnen zusammen. Wir sind der Ansicht, dass dies durch weitere Studien bestätigt werden muss, die auch die Bewertung der Aktivinspiegel einschließen.

Unsere Studien sind Pionierarbeiten zur Rolle von Inhibin A beim epithelialen Ovarialkarzinom. Zum ersten Mal konnten wir die Zweckmäßigkeit der routinemäßigen Bestimmung des Inhibin-A-Spiegels bei der Vorhersage von klinisch-pathologischen Merkmalen bei Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom bestätigen.

Wir haben auch die Spiegel von Inhibin B untersucht, einem weiteren Hormon, das zur TGF-β-Familie gehört. Die Inhibin-B-Spiegel zeigten keine statistisch signifikanten Unterschiede in Abhängigkeit vom Grad der klinischen Entwicklung, dem Grad der histologischen Bösartigkeit und der histologischen Art des Krebses. Unter Verwendung von ROCs (Receiver Operating Curves) haben wir jedoch eine Korrelation zwischen dem präoperativen Inhibin B-Spiegel im Blutplasma und der 5-Jahres-Überlebenszeit festgestellt. Bei der Durchführung einer Überlebenszeitanalyse mit Hilfe von Kaplan-Meier-Kurven haben wir eine signifikant kürzere Zeit bis zum Tod in der Gruppe der Patienten mit Inhibin B-Spiegeln über 20 pg/ml beobachtet.

Wir waren unseres Wissens die ersten, die einen Zusammenhang zwischen Inhibin B-Spiegeln und der Überlebenszeit der Patienten analysiert haben. In der verfügbaren Literatur haben wir keine Berichte über die Wirkung von Inhibin B auf die Überlebenszeit von Ovarialkarzinompatientinnen gefunden. Wir vermuten, dass der Anstieg des Inhibin-B-Spiegels vermutlich auf die Blockade des Transduktionssignalwegs von Aktivin zurückzuführen ist. Einige Autoren vermuten, dass der Aktivin-Signalweg eine hemmende Wirkung auf das Tumorwachstum ausübt, ganz ähnlich wie die TGF-β-Wirkung in normalen Epithelzellen. Die Abschwächung der Aktivin-Aktivität kann zu einem Verlust der wachstumshemmenden Wirkung des Enzyms und zu einer Überproduktion von Inhibin B führen. Eine verringerte β-Glykan-Expression könnte ein möglicher Zwischenmechanismus sein, der an diesem Prozess beteiligt ist, allerdings sind die Interaktionen, die zwischen den jeweiligen Wirkstoffen der TGF-β-Familie stattfinden, ungewöhnlich komplex. Sowohl Inhibin A als auch Inhibin B binden β-Glykan ausschließlich an der Bindungsstelle, die sich in der proximalen Region der Zellmembran befindet, . Es hat sich gezeigt, dass die Bindungsstellen für Inhibine und andere Komponenten der TGF-β-Familie gemeinsam sind, sie sich jedoch untereinander in Bezug auf bestimmte, für die jeweiligen Faktoren charakteristische Aminosäurereste unterscheiden. Es scheint wahrscheinlich zu sein, dass Inhibin A und Inhibin B eine unterschiedliche Affinität für β-Glykan aufweisen. Inhibin A bindet mit einer höheren Affinität für β-Glykan und Typ-II-Rezeptor im Gegensatz zu Inhibin B . Dennoch zeichnet sich Inhibin B durch eine größere Fähigkeit zur Antagonisierung der FSH-Freisetzung aus der Hypophyse aus, was auf eine mögliche Bindung von Inhibin B an den Aktivin-Typ-II-Rezeptor über einen anderen Weg hindeutet .

Wir postulieren, dass der durch Aktivin vermittelte Wachstumsstillstand, der mit einer konsequenten Erhöhung der Inhibinkonzentrationen einhergeht, möglicherweise ein wichtiges Stadium in der Karzinogenese des Ovarialkarzinoms darstellt.

Inhibin A, das zur TGF-Familie gehört, hat einen Einfluss auf den NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) Signalweg. NF-κB ist ein Proteinkomplex, der als Transkriptionsfaktor wirkt. Die Aktivierung des NF-κB-Signalwegs erfolgt bei Ovarialkarzinomtumoren epithelialen Ursprungs. Die Auslösung dieses Prozesses kann nicht nur auf eine Mutation zurückzuführen sein, sondern auch auf das Vorhandensein von Entzündungsfaktoren in der Mikroumgebung des Tumors. Als Folge der Aktivierung des NF-κB-Signalwegs werden Zielgene aktiviert, die für eine verstärkte Proliferation, Infiltration, Metastasierung und Angiogenese verantwortlich sind. Die oben genannten Prozesse bestimmen einen aggressiven Phänotyp des Tumors,

Die Komponenten der TGF-β-Superfamilie üben häufig eine synergistische Wirkung mit FSH aus, daher ist es wichtig, die Tatsache zu berücksichtigen, dass eine Reihe von Signaltransduktionswegen gleichzeitig aktiviert werden kann. Es wurde festgestellt, dass Aktivin über Smad2/3-Rezeptoren den PI3-Akt-Signalweg aktiviert, der in epithelialen Ovarialkarzinomen vorhanden ist, und die Überexpression von antiapoptotischen Genen beeinflusst. Komplizierte Wechselwirkungen zwischen Inhibin, Aktivin, Östrogenen und dem NF-κB-Signalweg sind nachgewiesen worden. Es ist allgemein bekannt, dass Faktoren der TGF-β-Familie und Östrogene eine zentrale Rolle bei den Funktionen der Eierstöcke spielen, die Rolle von NF-κB bleibt jedoch weiterhin unklar , , . Andererseits ist es wahrscheinlich, dass Inhibin, Aktivin, Östrogene und NF-κB eine gewisse Rolle bei der Pathogenese des Ovarialkarzinoms spielen. Die diesem Prozess zugrunde liegenden Mechanismen umfassen die Beeinträchtigung der Proliferation und der Apoptose. Jeder der oben beschriebenen Signaltransduktionswege enthält wechselseitige Faktoren. Daher sind Kreuzinteraktionen möglich.

Epitheliales Ovarialkarzinom ist nach wie vor eine der aggressivsten Erkrankungen, insbesondere bei Frauen mit hohem sozioökonomischem Status, die in Industrieländern leben. In den letzten Jahren wurden im Zuge der intensiven Entwicklung der Molekularbiologie zahlreiche Studien über den Mechanismus der Eierstockkrebsentstehung veröffentlicht. Trotzdem wird die Krankheit oft erst diagnostiziert, wenn sich die Tumorzellen bereits in der Bauchhöhle ausgebreitet haben, also in den späten Stadien der klinischen Entwicklung, und der Prozentsatz der erfolgreich behandelten Patientinnen ist seit mehreren Jahrzehnten nahezu unverändert geblieben. Epitheliales Ovarialkarzinom ist eine aggressive Erkrankung, für die es nur wenige wirksame Biomarker und Therapien gibt.

Bei epithelialem Ovarialkarzinom spielen Inhibin A und Inhibin B eine wichtige Rolle. Eine Veränderung des Inhibin/Aktivin-Signalwegs kann zur Entstehung von epithelialem Ovarialkarzinom beitragen, da sich die Wechselwirkung zwischen Granulosa- und Epithelzellen verändert. In ihren jüngsten Studien identifizierten Tournier at al. eine einzelne de novo-Mutation (c.1157A>G/p.Asn386Ser) innerhalb des INHBA-Gens, das für die βA-Untereinheit der Inhibine/Activine kodiert, die eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung der Eierstöcke spielen. Außerdem entdeckten sie in einer Kohorte von 62 Fällen eine zusätzliche, bisher nicht gemeldete Keimbahnmutation des INHBA-Gens (c.839G>A/p.Gly280Glu). Die Autoren führen Argumente an, die darauf hindeuten, dass Keimbahn-Inhibin-Mutationen zur genetischen Determinierung von epithelialen Ovarialtumoren beitragen, indem sie die Inhibin/Aktivin-Produktion verändern. Die von den Autoren erzielten Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass Inhibin-Mutationen zur genetischen Determinierung von epithelialen Ovarialtumoren beitragen. Die Auswirkungen der INHBA-Mutation auf die Inhibin/Aktivin-Produktion und die Rolle des Inhibin-Wegs in den Eierstöcken und bei der Ovarialkarzinogenese sind von großem Interesse.1 Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir in unseren Studien eine kürzere 5-Jahres-Überlebensrate in der Gruppe der Patientinnen mit Inhibin-B-Werten über der oberen Normgrenze beobachtet haben. Möglicherweise könnte die Inhibin-B-Bestimmung in der klinischen Praxis dazu beitragen, eine Gruppe von Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom zu finden, bei denen die Prognose schlecht genug ist, um aggressivere Behandlungsmethoden anzuwenden. Für diese Vermutung sind weitere Studien erforderlich, unter anderem zu den Möglichkeiten der Blockierung von Inhibin-B-Aktivierungswegen in der Therapie des Ovarialkarzinoms. Zu beachten ist auch, dass in der untersuchten Patientengruppe lediglich der Grad der klinischen Entwicklung gemäß FIGO ein unabhängiger Prädiktor für die 5-Jahres-Überlebensrate auf der Grundlage einer multivariablen Analyse war, was die wesentliche Rolle eines ordnungsgemäß durchgeführten chirurgischen Stagings unterstreicht.

Hoffentlich werden die von uns durchgeführten Studien zur Entwicklung weiterer diagnostischer Tests führen, die eine genauere Vorhersage der Ergebnisse der Krebstherapie ermöglichen.