Amy Dunn, MD: Wenn es eine Gruppe gibt, die einem Risiko für infektiöse Komplikationen ausgesetzt ist, dann ist es die Gruppe der Hämophilie-Patienten. In den 1980er und 1990er Jahren war die Hämophiliepopulation stark von der Übertragung von Infektionserregern wie HIV und Hepatitis durch Plasma betroffen. Es ist leicht zu verstehen, warum die Menschen gegenüber Plasmakonzentraten misstrauisch wurden. Wie konnten wir sicher sein, dass die Wissenschaftler ein Konzentrat herstellten, das vor Infektionserregern sicher war, wenn diese Erreger noch nicht einmal beschrieben worden waren?

Unter den zahlreichen Argumenten für rekombinante Faktorprodukte zur Behandlung der Hämophilie ist der vermeintliche Sicherheitsgewinn das erste, das den meisten in den Sinn kommt. Um auch nur eine Ampulle Plasmakonzentrat für einen Hämophilie-Patienten herzustellen, sind Tausende von Blutspendern erforderlich. Wenn ein Patient routinemäßig Plasmakonzentrate einnimmt, ist er oder sie über Monate, Jahre und möglicherweise ein ganzes Leben lang Tausenden von Blutspendern ausgesetzt. Rekombinante Produkte verhindern die Exposition gegenüber infektiösen Erregern.

Guy Young, MD: Die HIV-Epidemie war eine schreckliche Katastrophe für die Hämophilie-Gemeinschaft, aber verbesserte Virusinaktivierung und Screening-Methoden haben die Übertragung von HIV oder Hepatitis durch Plasmatransfusionen unwahrscheinlich gemacht.

Dr. Dunn: Richtig, aber ich denke, dass neue Infektionserreger, die wir noch nicht kennen, die Menschen beunruhigen. Auch hier können wir nicht sicherstellen, dass Plasmaprodukte vor allen Infektionserregern sicher sind. Wenn man es mit einer Gemeinschaft zu tun hat, die eine Geschichte wie die der Hämophilie-Patienten hat – die eine ganze Generation von Patienten verloren haben -, dann ist das eine sensibilisierte Gruppe.

Als Kinderarzt habe ich oft mit den Kindern von Männern zu tun, die an diesen infektiösen Komplikationen gestorben sind. Der Gedanke, ein Kind mit einem Plasmakonzentrat zu behandeln, ist für die Eltern eine zu große Belastung. Außerdem wissen wir bis heute nicht, ob die Sicherheitsvorkehrungen, die bei der Plasmasammlung und -behandlung getroffen werden, Erreger wie Prionen eliminieren.

Dr. Young: Wenn ich Patienten behandle, bei denen die Diagnose Hämophilie neu gestellt wurde und die Bedenken wegen des Infektionsrisikos haben, sage ich ihnen: „Heutzutage sind Plasmaprodukte absolut sicher. Es ist mehr als 30 Jahre her, dass eine HIV-Übertragung und mehr als 20 Jahre, dass eine Hepatitis-Übertragung durch aus Plasma gewonnene FVIII-Produkte stattgefunden hat. „1 Heute denke ich, dass die meisten Menschen, die Kinder haben, die Hämophilie erben könnten, entweder keine familiäre Vorbelastung haben oder kein Familienmitglied kennen, das von einer Virusübertragung durch Plasma betroffen war.

Der andere Punkt, auf den ich hinweise, wenn ich neue Patienten über Plasmaprodukte aufkläre, ist, dass Plasmaprodukte ihr Risiko für die Entwicklung von Inhibitoren – einer äußerst schwerwiegenden Komplikation der Hämophilie – verringern könnten.

Die Patientengruppe, der ich Plasmaprodukte empfehlen würde, sind die so genannten PUPs oder „zuvor unbehandelte Patienten“. Diese Empfehlung basiert auf den Daten der SIPPET-Studie (Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers), die 2015 auf der Jahrestagung der American Society of Hematology als Plenarabstract vorgestellt und später im New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde.2,3 In der SIPPET-Studie untersuchten wir, ob die Entwicklung von Inhibitoren mit der Art des für die Faktorersatztherapie verwendeten Konzentrats zusammenhängt. Von 251 PUPs mit Hämophilie A, die an der Studie teilnahmen, erhielten 125 den aus Plasma gewonnenen FVIII, der den von-Willebrand-Faktor (vWF) enthielt, und 126 den rekombinanten FVIII ohne vWF.

Wir fanden heraus, dass bei PUPs, die mit aus Plasma gewonnenen Produkten behandelt wurden, die Rate der Entwicklung von Inhibitoren um etwa 50 Prozent niedriger war als bei denen, die mit rekombinanten Faktoren behandelt wurden.3 Auf der Grundlage dieser Daten denke ich, dass die Zielpopulation für Plasmaprodukte pädiatrische Hämophilie-Patienten sind, weil wir alles tun wollen, um die Zahl der Inhibitoren, die bei Hämophilie-Patienten auftreten, zu begrenzen oder zu verhindern.

Dr. Dunn: Die Behandlung von Patienten mit Plasmaprodukten erfordert jedoch ein viel größeres Volumen an Produkten für die Infusion, verglichen mit rekombinanten Produkten, die nur ein paar Milliliter Konzentrat benötigen. Wenn ich also pädiatrische Patienten, die winzige Blutgefäße haben, mit Plasmaprodukten behandle, muss ich unter Umständen einen zentralvenösen Zugang legen, um die erforderlichen höheren Plasmamengen zuzuführen. Die Implantation eines zentralen Venenzugangs bedeutet jedoch einen größeren chirurgischen Eingriff, der Risiken im Zusammenhang mit Anästhesie, Infektionen und dem Gerät selbst birgt. Wenn ich chirurgische Eingriffe bei Patienten mit Hämophilie vermeiden kann, möchte ich das auf jeden Fall tun. Bei pädiatrischen Patienten kann ich rekombinante Produkte in kleineren Mengen leichter durch periphere Venen infundieren.

Dr. Young: Der andere Fall, in dem ich Plasmaprodukte bevorzugen würde, ist bei Patienten, die bereits Hemmstoffe entwickelt haben. Wir verwenden Plasmakonzentrate auch, wenn wir eine Immuntoleranzinduktionstherapie durchführen, bei der wir wiederholte Dosen von FVIII verabreichen, um zu versuchen, Inhibitoren zu beseitigen.

Dr. Dunn: Wir müssen uns über die hohen Konzentrationen von vWF in einigen Plasmaprodukten Gedanken machen. Da sich das von-Willebrand-Protein im Laufe der Zeit bei Patienten, die diese Produkte erhalten, anreichert, kann es bei Patienten mit Blutungsstörungen zu einem erhöhten Thromboserisiko führen – vor allem, wenn diese Mittel in hohen Dosen oder vor chirurgischen Eingriffen eingesetzt werden.

Außerdem ist das Thromboserisiko bei pädiatrischen Patienten besonders hoch, da Kinder ein geringeres Blutvolumen haben als Erwachsene. Am anderen Ende des Spektrums haben ältere Patienten mit Hämophilie, die möglicherweise an Herz-Kreislauf-Erkrankungen leiden, bereits ein erhöhtes Thromboserisiko; dieses Risiko ist noch höher, wenn die Patienten mit Plasma-FVIII-Konzentraten behandelt werden, die einen höheren vWF-Gehalt aufweisen.

Das große Problem der SIPPET-Studie ist jedoch, dass die aus Plasma gewonnenen Konzentrate die Inhibitoren bei den Patienten, die Plasmakonzentrate erhielten, nicht beseitigten. Diese Patienten entwickelten immer noch Inhibitoren, es gibt also eindeutig etwas an der Entwicklung von Inhibitoren, das wir nicht verstehen.

Dr. Young: SIPPET war eine randomisierte, kontrollierte Studie, und sie lieferte ziemlich gute Beweise dafür, dass das aus Plasma gewonnene FVIII das Risiko für Inhibitoren verringert. Ohne stichhaltige Beweise für das Gegenteil können Hämatologen argumentieren, dass die Verwendung von FVIII aus Plasma mit vWF bei der Beseitigung von Inhibitoren wirksamer sein könnte als rekombinante Produkte.

Es gibt auch veröffentlichte Fallserien, die darauf hindeuten, dass die Erfolgsraten bei der Immuntoleranztherapie höher sind als bei rekombinantem FVIII, aber auch dies ist nicht in einem direkten Vergleich untersucht worden. Die Durchführung dieser Art von Studien ist schwierig, da Inhibitoren selten sind: In den USA entwickeln nur 400 PUPs pro Jahr Inhibitoren, und nur 30 Prozent der gesamten Hämophilie-Patienten entwickeln Inhibitoren. Die Bewertung von Therapien sowohl bei PUPs als auch bei Patienten mit Inhibitoren ist eine unglaubliche Herausforderung.

Dr. Dunn: Was wir wirklich herausfinden müssen, ist, warum sich Inhibitoren überhaupt entwickeln. Dann könnten wir entscheiden, ob es etwas an den aus dem Plasma gewonnenen Faktorkonzentraten gibt, das eine schützende Wirkung gegen die Entwicklung von Inhibitoren hat. Der Mangel an Wissen über diese Komplikation ist eine meiner größten Sorgen. Wenn wir den Mechanismus der Inhibitorbildung nicht verstehen oder nicht wissen, wer gefährdet ist, wie können wir dann die beste Behandlungsoption für einen bestimmten Patienten wählen?

Hämophilie ist keine einheitliche Erkrankung: Es handelt sich um eine der vielfältigsten genetischen Erkrankungen. Die Inhibitor-Diskordanz zwischen eineiigen Zwillingen ist gut dokumentiert und deutet darauf hin, dass eine genetische Mutation für sich genommen das Inhibitor-Risiko nicht vorhersagt. Es geht um mehr als nur die genetische Veranlagung eines Patienten. Wenn wir mehr über die Entwicklung von Hemmstoffen erfahren, können wir besser verstehen, wer ein Risiko für Hemmstoffe hat und wer nicht.

Eine weitere Frage, die wir natürlich noch nicht beantworten können, ist die, wie sich neuere Mittel gegen Hämophilie auf diese Fragen auswirken werden. Mit der kürzlich erfolgten Zulassung von Emicizumab durch die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA steht die Welt der Hämophiliebehandlung vor einem dramatischen Wandel. Die gesamte Debatte über Plasma versus Rekombinant könnte sich damit erübrigen; wir könnten Patienten mit Emicizumab behandeln, wenn sie noch jung sind und keine Blutungskomplikationen haben. In Zukunft wird die überwiegende Mehrheit der Hämophilie-Patienten vielleicht nie FVIII-Konzentrate erhalten.

Dr. Young: Ich stimme zu und würde vorhersagen, dass in den kommenden Jahren die Faktorersatztherapie langsam verschwinden wird, da wir zu subkutanen Therapien übergehen. Diese Behandlungen sind viel einfacher zu verabreichen als Faktorersatzprodukte – unabhängig von der Art des Konzentrats. Wenn wir eine subkutane Therapie verabreichen können, die weniger häufig verabreicht werden muss, werden die Patienten diese Option wünschen – und die Familien werden dies für ihre Kinder wünschen.

Wir sehen sozusagen den Anfang vom Ende. Die Faktorersatztherapie wird nicht nächstes Jahr verschwinden, aber ich denke, dass sie in den nächsten fünf bis zehn Jahren durch subkutane Therapien und Gentherapien ersetzt werden könnte.

1. Franchini M. Plasma-abgeleitete versus rekombinante Faktor-VIII-Konzentrate zur Behandlung der Hämophilie A: rekombinant ist besser. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Source of factor VIII replacement (PLASMATIC OR RECOMBINANT) and incidence of inhibitory alloibodies in previously untreated patients with severe hemophilia A: the multicenter randomized Sippet study. Abstract #5. Presented at the 2015 ASH Annual Meeting; December 6, 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.