Wprowadzenie

Szpikielak plazmocytowy (PCM) stanowi 10-15% wszystkich nowotworów układu krwiotwórczego. Choroba występuje głównie u mężczyzn, a mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi 70 lat. Klinicznie, pacjenci są albo symptomatyczni albo bezobjawowi w momencie rozpoznania. U pacjentów objawowych występują objawy uszkodzenia narządów końcowych, takie jak hiperkalcemia, niewydolność nerek, niedokrwistość, zmiany lityczne w kościach, a badania surowicy i moczu wykazują podwyższony poziom białka M. PCM wykazuje rozsiane zajęcie szpiku kostnego przez naciek klonalnych komórek plazmatycznych. PCM IgG stanowi 70% przypadków, a następnie IgA. Chociaż IgD lub IgE PCM zostały zgłoszone, przypadki te są rzadko spotykane, z mniej niż 50 przypadków IgE PCM zgłoszonych w obecnej literaturze.

IgE PCM został po raz pierwszy opisany w 1967 roku, z szacowaną częstością występowania <0,1% wszystkich nowotworów komórek plazmatycznych . Podobną epidemiologię i obraz kliniczny obserwuje się u pacjentów z IgE PCM w porównaniu z pacjentami z innymi szpiczakami. Niedokrwistość, białkomocz Bence-Jonesa i progresja do wtórnej białaczki plazmocytowej są obserwowane z większą częstością u pacjentów ze szpiczakiem IgE.

Historia kliniczna

78-letni mężczyzna został skierowany do nefrologa z powodu niewydolności nerek. Rutynowe badanie krwi wykazało kreatyninę 12,2; immunofiksacja surowicy wykazała wolne monoklonalne pasmo lekkiego łańcucha lambda i niski stosunek kappa/lekkiego łańcucha lambda; immunofiksacja moczu również wykazała wolne pasmo lekkiego łańcucha lambda. Chory został przyjęty do szpitala z powodu pogarszającej się mocznicy i konieczności założenia dostępu tętniczo-żylnego do hemodializy. W wywiadzie stwierdzono nadciśnienie tętnicze, przewlekłą chorobę nerek, niedokrwistość oraz raka gruczołu krokowego (stan po radykalnej prostatektomii). Równocześnie pacjent zauważył utratę masy ciała i zmęczenie. We wstępnych badaniach laboratoryjnych stwierdzono niedokrwistość normocytarną (WBC 5,1 k/uL, MCV 96,7 fl, Hgb 10,3 g/dL, płytki krwi 138 k/uL). Kreatynina wynosiła 14,14, a BUN 84. Wapń wynosił 8,2, albuminy 4,1, a LDH 222. Elektroforeza białek surowicy wykazała nieprawidłowe pasmo w regionie beta; immunofiksacja surowicy wykazała wolne białko M lambda. Stosunek łańcucha lekkiego kappa do lambda w surowicy wynosił 0,12 (zakres referencyjny 0,26-1,65). Badania serologiczne wykazały nieprawidłowy pasek we frakcji beta w elektroforezie białek surowicy i wolne białko lambda M w immunofiksacji surowicy. Uzyskano ilościowe poziomy immunoglobulin w surowicy (IgG, IgA, IgM i IgE) (tab. 1), potwierdzając obecność para-białka IgE-lambda. Wolne łańcuchy lekkie lambda (free lambda 4525) w surowicy i moczu ze stosunkiem kappa/lambda wynoszącym 0,05. Białko losowe w moczu wynosiło 78 mg/dl, a białko całkowite 404,5 mg/dl. Białko M w moczu wyliczono na 30,34 mg/dl. Elektroforeza moczu wykazała nieprawidłowe pasmo w regionach gamma, a immunofiksacja moczu wykazała monoklonalne wolne łańcuchy lekkie lambda. Tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazała liczne zmiany lityczne w obrębie żeber i trzonów kręgów, co wskazuje na nowotwór plazmocytowy; badanie układu kostnego wykazało liczne zmiany lityczne w całym szkielecie kostnym.

Tabela 1. Uzyskano ilościowe poziomy immunoglobulin w surowicy (IgG, IgA, IgM i IgE), potwierdzając obecność paraproteiny IgE-lambda.

	Wyniki (lipiec 2017 r.)	Limity referencyjne
IgG	1210	700-.1600 mg/dl
IgA	164	70-.400
IgM	27	40-.230
IgE	1040	<214 kU/L
Lambda	2227.2	5,7-26,3 mg/L
Kappa	276,8	3.3-19,4 mg/L
Beta 2 Mikroglobulina	33,1	0,0-2.6 mg/L
Immunoglobulin E, Total	614	0-100 IU/mL

Wykonano biopsję szpiku kostnego, w której stwierdzono szpiczaka plazmocytowego z restrykcją łańcucha lekkiego lambda. W związku z tym postawiono rozpoznanie IgE lambda PCM. Podczas przyjęcia do szpitala pacjent był leczony cyklofosfamidem, bortezomibem i deksametazonem (tab. 1).

Apirat szpiku kostnego i biopsja

Wykonano aspirat szpiku kostnego i biopsję. W rozmazie aspiratu szpiku stwierdzono rozproszone elementy szpiku z nasilonymi, dojrzałymi komórkami plazmatycznymi. Biopsja rdzenia ujawniła lekko hipokomórkowy (ogólna komórkowość 30-40%) szpik ze śródmiąższowym, paratrabecularnym i ogniskowo rozproszonym naciekiem komórek plazmatycznych (Figura 1A). Te komórki plazmatyczne stanowiły 50% całkowitej komórkowości, wykazując pozytywność dla CD138 (Figura 1B) i hybrydyzacji in situ lambda (Figura 1C). Dalsze wyniki immunohistochemii ujawniły, że te komórki plazmatyczne były negatywne dla hybrydyzacji in situ kappa, IgG, IgA, IgM i IgD (ryc. 1D-H).

Rysunek 1. Histopatologia szpiku kostnego. (A) W biopsji szpiku kostnego widoczne były blaszki dojrzałych komórek plazmatycznych z zbitą chromatyną, obfitą cytoplazmą i niskim stosunkiem jądrowo-cytoplazmatycznym. Komórki plazmatyczne były pozytywne dla CD138 (B), lambda in situ (C) i negatywne dla kappa in situ (D). Komórki plazmatyczne były również negatywne dla IgG (E), IgA (F), IgM (G) i IgD (H). (A, H&E, oryginalne powiększenie x100, B, C, D, E, F, G, H, oryginalne powiększenie x 100 odpowiednio).

Cytometria przepływowa

Cytometria przepływowa czterokolorowa wykonana na aspiracie szpiku kostnego nie wykazała dowodów na zwiększoną liczbę blastów ani zaburzeń limfoproliferacyjnych.

FISH wykonano na komórkach szpiku kostnego i 11% komórek (powyżej normalnego laboratoryjnego zakresu referencyjnego wynoszącego 4%) wykazało pozytywny wzór hybrydyzacji fuzji CCND-1-IGH (Rycina 1).

Dyskusja

Szpikielak IgE jest rzadkim typem szpiczaka, podobno stanowi około 0,01% wszystkich szpiczaków. Pierwszy przypadek został opisany w 1967 roku przez Johanssona i Bennicha i od tego czasu w literaturze pojawiły się tylko pojedyncze opisy przypadków. Chociaż prezentacja kliniczna jest podobna do innych szpiczaków, hepatosplenomegalia jest zgłaszana jako częstsza, podobnie jak amyloidoza i białaczka plazmocytowa. Uważa się, że szpiczak IgE ma gorszy przebieg kliniczny niż inne typy. Niewydolność nerek jest widoczna w szpiczakach IgE, podobnie jak w innych typach szpiczaka i jest wskaźnikiem złego rokowania. W 1999 roku Kairemo i wsp. stwierdzili, że średni czas przeżycia jest krótszy niż w przypadku innych postaci szpiczaka (rok w porównaniu z 30 miesiącami), a w 2010 roku Morris i wsp. stwierdzili, że po przeszczepie autologicznym czas ten wynosi 33 miesiące. Należy ustalić, czy obecne postępy w terapii, obejmujące inhibitory proteasomu, immunomodulatory i nowe środki, przyniosłyby znaczącą poprawę.

Wszyscy pacjenci ze szpiczakiem mnogim z pozornie wolnym łańcuchem lekkim bez białka M IgG lub IgA muszą być przebadani pod kątem obecności IgD i IgE. Ilość immunoglobuliny IgD i IgE w surowicy może być bardzo niska i może wymykać się wykryciu za pomocą elektroforezy. Pacjenci czasami otrzymują fałszywą diagnozę szpiczaka niewydzielającego lub szpiczaka z łańcuchami lekkimi,

Pierwszy przypadek został zgłoszony w 1967 roku, a do tej pory opisano mniej niż 50 przypadków. W jednym zgłoszonym przypadku, pacjent z gammopatią monoklonalną IgE o nieokreślonym znaczeniu był obserwowany przez 12 lat przed rozwojem objawowego MM. Ze względu na rzadkość występowania IgE MM, wiedza na temat tego schorzenia pochodzi z pojedynczych opisów przypadków i kilku małych serii przypadków. Przegląd 29 opublikowanych przypadków dokonany przez Macro i wsp. wykazał, że średni wiek w momencie rozpoznania choroby wynosił 62 lata, z niewielką przewagą pacjentów płci męskiej. Cechy kliniczne IgE MM są podobne do tych występujących w IgG MM, IgA MM, MM z łańcuchami lekkimi oraz IgD MM. Często obserwuje się bóle kostne, niedokrwistość, niewydolność nerek, hiperkalcemię, BJP, amyloidozę i zwiększoną częstość występowania PCL. Mediana przeżycia 29 pacjentów opisanych przez Macro i wsp. wynosiła 16 miesięcy. Chociaż czas przeżycia jest na ogół krótki, pacjent, u którego w wieku 56 lat rozpoznano IgE MM, przeżył ponad 20 lat i zmarł z powodu przewlekłych chorób współistniejących w wieku 77 lat.

Obecność t(11;14)(q13;q32) stwierdzono u 83% pacjentów z IgM MM, IgE MM i niesekrecyjną MM. Było to pięć razy więcej niż u pacjentów z IgD MM. Tak więc, ta translokacja jest cechą charakterystyczną IgE MM . Charakteryzuje się ona translokacją genu CCND1 i enhancera łańcucha ciężkiego immunoglobulin, co prowadzi do nadekspresji cykliny D1. Odrębne cechy morfologiczne i immunofenotypowe zostały powiązane z t(11;14) PCM. Nawet w 50% opisanych przypadków obserwuje się cechy limfocytów małych lub limfoplazmocytoidalnych, co często stanowi wyzwanie diagnostyczne, ponieważ jednostki te mogą imitować chłoniaka z komórek B. Poza tymi cechami morfologicznymi, t(11;14) PCM wykazuje sporadyczną ekspresję zarówno markerów dojrzałych komórek B, CD19, CD20, PAX5, jak i markerów plazmocytowych, CD138 z restrykcją powierzchniowych łańcuchów lekkich. Dlatego też korelacja kliniczna w połączeniu z ekspresją cykliny D1 wykazaną w badaniu immunohistochemicznym oraz wykryciem fuzji IGH/CCND1 w badaniu FISH są niezbędne do postawienia prawidłowej diagnozy. Proces oceny i postępowania w IgE MM jest podobny do tego w innych izotypach. Monitorowanie odpowiedzi na chorobę w IgE MM może być trudne, z powodu nadmiernego stężenia antygenów. Hua i wsp. odnotowali wzrost poziomu Krebsa von den Lungen-6 (KL-6) w surowicy w IgE MM i zasugerowali, aby KL-6 był wykorzystywany do monitorowania choroby.

Morris i wsp. donosząc o serii 13 pacjentów z IgE MM, odnotowali odsetek CR wynoszący 60% po ASCT, w porównaniu z 28% CR ogółem dla pacjentów z IgG MM, IgA MM i MM o łańcuchach lekkich. Mediana PFS była taka sama w obu grupach. Mediana OS wynosiła 33 miesiące u 13 pacjentów z IgE MM, w porównaniu z medianą OS wynoszącą 62 miesiące dla wspólnych typów szpiczaka.

Wnioski

IgD MM i IgE MM są rzadkimi wariantami szpiczaka. Ich cechy kliniczne są podobne do cech innych izotypów, ale wydaje się, że w IgD MM występuje zwiększona częstość amyloidozy i EMD, a w IgE MM zwiększona częstość PCL. Gdy istnieje podejrzenie rozpoznania szpiczaka, a w surowicy lub moczu wykrywa się jedynie monoklonalny łańcuch lekki, należy zbadać pacjenta pod kątem obecności białek monoklonalnych IgD i IgE. Unikalna charakterystyka morfologiczna i immunofenotypowa IgD i IgE t(11;14) PCM może wymagać dodatkowych badań FISH i być w dużym stopniu uzależniona od obrazu klinicznego w celu ustalenia dokładnej diagnozy u tych pacjentów. Chociaż odpowiedź na chemioterapię i ASCT jest zadowalająca, OS jest krótsze. Jednak większość danych dotyczących IgD MM i IgE MM została przedstawiona przed pojawieniem się nowych leków, które są obecnie stosowane w tej grupie pacjentów (talidomid, bortezomib i lenalidomid). Odpowiedź na leczenie u pacjentów z IgD MM jest podobna jak u pacjentów z innymi izotypami szpiczaka, jednak czas przeżycia jest na ogół krótszy niż u pacjentów z powszechnie występującymi szpiczakami. W obecnej erze nowatorskich terapii i przeszczepów autologicznych odnotowano poprawę przeżycia u pacjentów z IgD MM, którzy przeszli ASCT, w porównaniu z tymi, którzy tego nie zrobili. Potrzeba więcej badań, które pomogą nam lepiej zrozumieć biologię rzadkich szpiczaków i jeszcze bardziej poprawić wyniki dla pacjentów.

Według naszej wiedzy, nasz pacjent jest pierwszym pacjentem ze szpiczakiem IgE z ESRD na hemodializie. Chociaż poziom IgE i beta 2 mikroglobuliny u pacjenta spadł po zastosowaniu chemioterapii skojarzonej, jego funkcja nerek nie uległa poprawie. Nie udało się ustalić, czy było to spowodowane inną etiologią, czy po prostu nieodwracalnością szpiczakowej niewydolności nerek.

1. Ke Li, Grace K, Min Y, Elizabeth B, Michael K, et al. (2012) A rare and unique case of aggressive IgE-k plasma cell myeloma in a 28-year-old woman presented initially as an orbital mass. Human Pathology 43: 2376-2384.
2. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW (2001) World Health Organization classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, pp: 142-148.
3. Chiu W, Pullon H, Woon ST, Oei P, The R, et al. (2010) IgE-type multiple myeloma with the late development of IgA2 kappa and plasma cell leukaemia. Pathology 42: 82-84.
4. Macro M, André I, Comby E, Chèze S, Chapon F, et al. (1999) IgE IgE multiple myeloma. Leuk Lymphoma 32: 597-603.
5. Gamundí GE, Morandeira RF, Clapés PV (2016) IgE multiple myeloma: a new case report. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM) 55: e37-e40.
6. Alexander RL Jr, Roodman ST, Petruska PJ, Tsai CC, Janney CG (1992) A new case of IgE IgE myeloma. Clin Chem 38: 2328-2332.
7. Lorsbach, Robert B, Eric DH, Ahmet D, Falko F (2011) Plasma cell myeloma and related neoplasms. Am J Clin Pathol 136: 168-182.
8. Pandey, Shivlal, Kyle, Robert A (2013) Unusual Myelomas: A review of IgD and IgD variants. Oncology (Williston Park) 27: 798-803.
9. Avet-Loiseau H, Garand R, Lode L (2003) Translokacja t(11;14)(q13; q32) jest cechą charakterystyczną wariantów szpiczaka mnogiego IgM, IgE i niesekrecyjnych. Blood 101: 1570-1571.
10. Macro M (1999) IgE IgE Multiple Myeloma. Leukemia and Lymphoma 32: 597-603.
11. Jako JM, Gesztesi T, Kaszas I (1997) IgE lambda monoclonal gammopathy and amyloidosis. Int Arch Allergy Immunol 112: 415-421.
12. Johansson SG, Bennich H (1967) Immunological studies an atypical (myeloma) immunoglobulin. Immunology 4: 381-394.
13. Richardson, Paul G (2013) IgD and IgD Variants of Myeloma: Cenne spostrzeżenia i możliwości terapeutyczne. Oncology (Williston Park) 27: 803-804.
14. Curly M, Mary D, Jane A, Simona I, Anjavan B, et al. (2010) Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica 95: 2126-2133.

.