Zachorowalność i dane demograficzne

Angiosarcoma może powstać w każdej części ciała, ale częściej występuje w tkankach miękkich niż w kości. Szczytowy wiek zachorowalności przypada na 7. dekadę życia, a mężczyźni chorują częściej niż kobiety. Okolica głowy i szyi jest prawdopodobnie najczęstszym miejscem rozpoznania, a najczęstszym miejscem rozwoju angiosarcoma indukowanego promieniowaniem jest pierś. Angiosarcoma jest prawdopodobnie drugim, po rhabdomyosarcoma, najczęściej występującym mięsakiem wywodzącym się z guzów zarodkowych.16

Patogeneza

Najczęstszą przyczyną angiosarcoma wydaje się być promieniowanie terapeutyczne, które było dobrze rozpoznaną przyczyną angiosarcoma wątroby w czasach, gdy stosowano środek kontrastowy Thorotrast zawierający tor.17 Obecnie pierś jest najczęstszym miejscem anatomicznym dotkniętym angiosarcoma wywołanym promieniowaniem.18

Mięsaki naczynioruchowe mogą powstawać po ekspozycji na chlorek winylu, chociaż pozostają rzadkimi nowotworami nawet w narażonej populacji.19 Mięsaki naczynioruchowe obserwuje się również po obrzęku limfatycznym z jakiejkolwiek przyczyny, czy to chirurgicznej, filariowej czy wrodzonej i określa się je jako zespół Stewarta-Trevesa.20

Cechy patologiczne

Mięsaki tkanek miękkich są wieloguzkowymi masami krwotocznymi często z wtórnym zwyrodnieniem torbielowatym i martwicą. Wykazują one szerokie spektrum wyglądu morfologicznego, od obszarów dobrze uformowanych, zespalających się naczyń (rysunek 3a) do litych arkuszy komórek nabłonkowatych lub wrzecionowatych o wysokim stopniu złośliwości bez wyraźnego unaczynienia (rysunki 3b,c). W tym samym guzie może występować wiele wzorów. Obszary wazoformacji składają się z rozgałęziających się kanałów wyścielonych przez atypowe komórki śródbłonka tworzące wewnątrzguzowe pączki i brodawki. Obszary lite pozbawione wazoformacji składają się z wrzecionowatych i epitelioidalnych komórek o wysokim stopniu zróżnicowania, z obfitą amfofilną lub lekko eozynofilową cytoplazmą, dużymi pęcherzykowatymi jądrami i widocznymi jąderkami. Guzy, w których przeważają komórki epitelioidalne są klasyfikowane jako „epitelioidalne naczyniakomięsaki”. Ze względu na podobieństwa morfologiczne i immunofenotypowe są one często mylone z rakami.21, 22 Zdecydowana większość naczyniakomięsaków tkanek miękkich to nowotwory o wysokim stopniu złośliwości, charakteryzujące się szybką aktywnością mitotyczną, martwicą koagulacyjną i znaczną atypią jądrową. Rozległy krwotok jest często obecny i może sugerować krwiaka. W celu udokumentowania złośliwych komórek konieczne może być staranne pobranie próbek.

Angiosarcoma wykazują ekspresję typowych markerów naczyniowych: CD34, CD31, Fli1, ERG i sporadycznie podoplaninę (D2-40), marker limfatyczny.23, 24, 25, 26 Biorąc pod uwagę różnice w czułości i swoistości, należy stosować panel przeciwciał.23, 24, 25 Niektóre naczyniakomięsaki współeksprymują antygeny nabłonkowe (EMA, Cam5.2 i AE1/3), co powinno być brane pod uwagę w odróżnianiu ich od raka. Immunostaining dla herpeswirusa mięsaka Kaposiego jest ujemny.

Genetyka

Poprzez profilowanie ekspresji genów mięsaki wykazują wyraźne podwyższenie ekspresji naczyniowoswoistych receptorowych kinaz tyrozynowych, w tym TIE1, KDR, TEK i FLT1, w porównaniu z innymi typami mięsaków.27 W podgrupie (10%) guzów zidentyfikowano mutacje KDR (kodującej VEGFR2), co koreluje z silną ekspresją białka KDR i lokalizacją anatomiczną w piersi, niezależnie od ekspozycji na promieniowanie.27 Mutacje typu hot spot były rozproszone w domenach zewnątrzkomórkowych, transmembranowych i kinazowych KDR. Transfekcja mutantów KDR wykazała niezależną od ligandów aktywację kinazy, która została zahamowana przez specyficzne inhibitory KDR, takie jak sunitynib i sorafenib.27

Więcej, wysoki poziom amplifikacji MYC na 8q24 jest stałą cechą charakterystyczną naczyniakomięsaka indukowanego promieniowaniem i związanego z limfedemią.28, 29 Koamplifikacja FLT4 (kodującego VEGFR3) na 5q35 jest wykrywana w 25% wtórnych naczyniakomięsaków. Zarówno nieprawidłowości genu MYC, jak i FLT4 nie były dotychczas opisywane w atypowych zmianach naczyniowych związanych z promieniowaniem i mogą służyć jako skuteczny test molekularny lub immunohistochemiczny w trudnych przypadkach (ryc. 3d-f).29, 30, 31 Najczęstszy wzór amplifikacji zarówno dla MYC, jak i FLT4 występuje jako duże, rozległe, zwykle pojedyncze regiony, a nie pojedyncze małe sygnały, znane jako „homogenne regiony barwienia” (ryc. 3f). Wykazano, że niewielka podgrupa pierwotnych mięsaków naczyniopochodnych (tj. piersi i kości) również wykazuje amplifikację genu MYC.32 Z naszego doświadczenia wynika, że amplifikacja MYC nie została wykryta w mięsakach indukowanych promieniowaniem, które nie wykazują fenotypu mięsaka naczyniopochodnego.29

MYC odgrywa kluczową rolę w kontroli wzrostu, różnicowania i apoptozy, a jego nieprawidłowa ekspresja jest związana z wieloma nowotworami. Ostatnio wykazano, że MYC ma również istotny udział w angiogenezie nowotworów,33, 34 poprzez upregulację jednego z jego bezpośrednich celów, klastra miR-17-92. Przewidywanymi celami klastra miR-17-92 są trombospondyna-1 (THBS1), kodująca silny endogenny inhibitor angiogenezy, oraz czynnik wzrostu tkanki łącznej (CTGF), kodujący cząsteczkę związaną z macierzą zewnątrzkomórkową, zaangażowaną w angiogenezę i progresję przerzutów.34 Istotnie, znaczący wzrost ekspresji klastra miR-17-92 występuje w angiosarcoma z amplifikacją MYC w porównaniu do angiosarcoma bez amplifikacji MYC i innych zmian naczyniowych.32 Stwierdzono, że ekspresja mRNA zarówno THBS1 jak i CTGF jest znacznie obniżona w mięsaku naczyniowym z amplifikacją MYC w porównaniu z innymi podgrupami.32 Tak więc amplifikacja MYC odgrywa kluczową rolę w angiogennym fenotypie mięsaka naczyniowego poprzez podwyższenie poziomu klastra miR-17–92, który następnie obniża poziom trombospondyny-1 (THBS1), silnego endogennego inhibitora angiogenezy.32

W przeciwieństwie do innych mięsaków o złożonej genomice, angiosarcoma wykazuje bardzo niski poziom zmian w szlakach p53 i PIK3CA/AKT/mTOR. W szczególności, nie zidentyfikowano żadnych zmian w PTEN w dużej serii próbek angiosarcoma, obejmującej zarówno przypadki pierwotne, jak i wtórne.35 Ponadto mutacje p53 wykryto tylko w 4% przypadków, pomimo nadekspresji P53 w 49% guzów, stwierdzonej metodą immunohistochemiczną. Zaskakująco, nadekspresja białka P53 korelowała z gorszym przeżyciem wolnym od choroby. Nadekspresję fosforylowanego białka rybosomalnego S6 kinazy (p-S6K) i/lub fosforylowanego białka wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 4E (4E-BP1) stwierdzono u 42% chorych, co sugeruje częstą aktywację szlaku PIK3CA/AKT/mTOR.35 Nie wykryto mutacji BRAF ani NRAS typu hot spot.

Wskazania patologiczne i genetyczne specyficzne dla miejsca występowania

Mięsak naczynioruchowy głowy i szyi stanowi najbardziej rozpowszechnioną podgrupę i wykazuje predylekcję do skóry głowy narażonej na działanie promieni słonecznych u osób starszych. Ich wygląd morfologiczny różni się nieco od innych lokalizacji ze względu na częste towarzystwo ciężkiego nacieku limfocytarnego, który może zaciemniać wyniki badań (Rysunek 3g). Zmiany te składają się zwykle ze zwodniczej, ale silnie naciekającej proliferacji naczyniowej, wyścielonej przez stosunkowo jednorodne komórki, ze skąpą cytoplazmą i małymi, ale hiperchromatycznymi jądrami. Ze względu na subtelne cytologiczne cechy złośliwości, jak również gęsty naciek zapalny, rozpoznanie angiosarcoma może wymagać wielokrotnych biopsji rdzeniowych. Do tej pory nie stwierdzono specyficznych nieprawidłowości molekularnych związanych z tym podzbiorem kliniczno-patologicznym.

Pierwotny mięsak gruczołowy piersi stanowi unikalny podtyp, występujący u młodszych kobiet (szczyt zachorowań w 3. i 4. dekadzie życia), głęboko w miąższu piersi. Nierzadko zmiany są dość dobrze zróżnicowane, składają się z małych lub średniej wielkości kanałów naczyniowych, wyścielonych przez spłaszczone i stosunkowo nijakie komórki śródbłonka (Rycina 3h,i). W niektórych przypadkach morfologia bardzo przypomina naczyniaka, a ostateczne rozróżnienie może być niemożliwe w przypadku małych biopsji rdzeniowych. Najważniejszym czynnikiem różnicującym jest rozlany, naciekający wzór wzrostu w obrębie miąższu piersi, który może pomóc w wykluczeniu łagodnego nowotworu naczyniowego w większej biopsji/lumpektomii. Pierwotny mięsak naczyniowy piersi jest również jedynym podtypem, dla którego wykazano, że stopień histologiczny (trójstopniowy schemat klasyfikacji oparty na stopniu tworzenia naczyń i atypii cytologicznej) koreluje z wynikami leczenia.36, 37 Koncepcja ta została jednak ostatnio zakwestionowana przez Nascimento i wsp.38, którzy nie stwierdzili związku między stopniem histologicznym a przeżyciem. Aby wyjaśnić rolę klasyfikacji histologicznej w tej podgrupie naczyniakomięsaków, konieczne są większe badania, obejmujące chorych leczonych jednorodnie w jednym ośrodku. W około 10% przypadków stwierdza się aktywujące mutacje w genie KDR (kodującym VEGFR2).27

Mięsaki naczynioruchowe związane z radioterapią i obrzękiem limfatycznym są zmianami skórnymi, które pojawiają się albo w polu napromieniania (głównie radioterapia raka piersi), albo w miejscach narażonych na przewlekły obrzęk limfatyczny (najczęściej wtórny do raka piersi). Pacjenci zwykle zgłaszają się z licznymi, źle odgraniczonymi krwotocznymi blaszkami lub twardymi guzkami na skórze. Mikroskopowo zmiany obejmują skórę właściwą, a w przypadkach zaawansowanych miejscowo rozciągają się na leżące pod skórą tkanki miękkie i/lub resztkowy miąższ piersi. Guzy charakteryzują się wzrostem naciekowym i w różnym stopniu cechami naczyniopochodnymi. Dość często guzy wykazują przeważnie lity wzór, z dobrze uformowanymi kanałami naczyniowymi, które są znaleziskiem bardziej ogniskowym. Zmienione komórki są okrągłe do epitelioidalnych, ze słabo zdefiniowanymi granicami komórek i skąpą amfofilną cytoplazmą oraz powiększonymi jądrami z gęsto hiperchromatyczną lub pęcherzykową chromatyną z widocznymi jąderkami. Morfologia naczyniakomięsaka związanego z obrzękiem limfatycznym (zespół Stewarta-Trevesa) bardzo dokładnie odwzorowuje cechy opisane powyżej dla choroby popromiennej. Większość angiosarcomas (>90%) w tej grupie wykazuje wysoki poziom amplifikacji MYC i w około 25% koamplifikację FLT4 (kodującego VEGFR3), co można łatwo wykryć metodą FISH.29

Faktory prognostyczne

Angiosarcomas tkanek miękkich są agresywnymi nowotworami złośliwymi z wysokim odsetkiem zgonów związanych z nowotworem. Ponad połowa z nich umiera w ciągu pierwszego roku.39 Cechy, które wiążą się z gorszym wynikiem to starszy wiek, lokalizacja zaotrzewnowa, duże rozmiary i wysokie wartości Ki-67.39, 40