Abstract

W niniejszym artykule opisujemy dwie pacjentki z inwazyjną kandydozą oporną na leczenie liposomalną amfoterycyną B (AMB) pomimo niskich poziomów MIC (MIC: 0,5 mcg/mL). Posiewy krwi obu pacjentek były stale dodatnie w kierunku C. parapsilosis, pomimo stosowania wysokich dawek terapeutycznych (AMB: 7 mg/kg dziennie). Po włączeniu worykonazolu posiewy krwi stały się ujemne i obaj pacjenci zostali skutecznie wyleczeni bez żadnych działań niepożądanych. Podsumowując, chociaż nie jest to standardowe leczenie u noworodków, nasze ograniczone doświadczenie z tymi pacjentami sugeruje, że worykonazol wydaje się być bezpiecznym lekiem przeciwgrzybiczym do stosowania u krytycznie chorych wcześniaków z utrzymującą się fungemią pomimo leczenia AMB.

1. Wprowadzenie

Krytycznie chore noworodki są kandydatami do układowych zakażeń grzybiczych. Pomimo podawania amfoterycyny B (AMB) inwazyjna kandydoza bywa powikłana utrzymującą się fungemią i oporną na leczenie chorobą inwazyjną. Problem ten jest dodatkowo potęgowany przez coraz częstsze występowanie gatunków nonalbicans, które są często oporne na flukonazol i AMB. Ostatnie badania poszerzyły naszą wiedzę na temat nowszych leków przeciwgrzybiczych, takich jak triazole drugiej generacji i echinokandyny u starszych dzieci, dały nam możliwość rozszerzenia zakresu alternatyw terapeutycznych, jednak niewiele wiadomo na temat ich stosowania u noworodków.

Ten raport przedstawia skuteczność worykonazolu u dwóch noworodków z inwazyjną kandydozą oporną na terapię AMB.

2. Opis przypadku

Przypadek 1 to ważący 570 g wcześniak płci męskiej urodzony w 24 tygodniu ciąży drogą cięcia cesarskiego (C/S) od matki z chorioamnionitis z punktacją Apgar odpowiednio 8, 9 i 9 w 1, 5 i 10 minucie życia. Niemowlę zostało zaintubowane i włączone do wentylacji mechanicznej oraz otrzymało surfaktant z powodu zespołu zaburzeń oddychania (respiratory distress syndrome – RDS). W pierwszych godzinach życia założono cewnik pępkowy. Rozpoczęto antybiotykoterapię systemową ampicyliną i gentamycyną, którą odstawiono w 7. dobie życia w momencie ekstubacji.

W 8. dobie poporodowej, w związku z dodatnim wynikiem posiewu krwi w kierunku Candida parapsilosis, dziecko włączono do leczenia liposomalną AMB (5,0 mg/kg/dobę) i usunięto cewnik pępkowy. Pomimo terapii przeciwgrzybiczej u pacjentki wystąpiła utrzymująca się małopłytkowość wymagająca przetoczeń płytek krwi i zwiększono dawkę liposomalnej AMB do 7 mg/kg/dobę. Badania sonograficzne serca, mózgu i nerek oraz badanie okulistyczne niemowlęcia były prawidłowe. W 10. dniu życia w teście wrażliwości na leki przeciwgrzybicze uzyskano niski poziom MIC (MIC: 0,5 mcg/mL) dla AMB. Pomimo zwiększenia dawki AMB i usunięcia centralnego cewnika żylnego, posiewy krwi pozostawały dodatnie dla C. parapsilosis i w tym momencie AMB została odstawiona, a ogólnoustrojowe leczenie przeciwgrzybicze zmieniono na worykonazol (8 mg/kg/dobę). Posiewy uzyskane po 48 godzinach wykazały ujemne posiewy krwi/CSF/moczu w kierunku Candida. Trombocytopenia ustąpiła po kilku dniach. Terapię zakończono po 4 tygodniach bez objawów ubocznych. Seryjne badania ultrasonograficzne i fundoskopowe wykonywane w trakcie i przed leczeniem były prawidłowe. W skorygowanym 36 tygodniu życia niemowlę było tlenozależne. Jego przebieg kliniczny był również powikłany osteopenią wcześniaczą, niedokrwistością, bezdechami wcześniaczymi i kliniczną sepsą szpitalną. Podczas badań przesiewowych stwierdzono retinopatię wcześniaczą (strefa 2, stopień 2). W trakcie leczenia wyniki badań czynnościowych nerek i wątroby były w granicach normy. Pacjent został wypisany do domu w 102. dobie życia bez następstw neurologicznych i siatkówkowych. Obecnie ma 1 rok, a jego badanie przedmiotowe i neurologiczne jest prawidłowe.

Przypadek 2 to wcześniak płci męskiej urodzony w 31 (+1) tygodniu ciąży przez C/S w trybie pilnym, powikłany immunologicznym wodogłowiem płodowym i zaburzeniami płodowymi. Jego masa urodzeniowa wynosiła 1750 g, a punktacja w skali Apgar 0, 1 i 4 odpowiednio po 1, 5 i 10 minutach. W trybie pilnym podjęto resuscytację krążeniowo-oddechową, a na sali porodowej założono silastyczny cewnik do żyły pępowinowej. Wymianę/transfuzję wykonano z użyciem koncentratu krwinek czerwonych 0 Rh (-) i krwi pełnej na sali porodowej.

Ciężko obrzęknięte dziecko poddano wentylacji mechanicznej i podano dwie dawki surfaktantu w odstępie 6 godzin z powodu RDS. Na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej widoczne były obustronne wysięki opłucnowe, hipoplazja płuc i oznaki obrzęku płynów w miąższu płucnym. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono wysięk w osierdziu, który nie miał wpływu na czynność serca. Rutynowe posiewy aspiratów z tchawicy były w tym czasie ujemne. Od urodzenia rozpoczęto systemowe podawanie ampicyliny i gentamycyny. Natychmiast rozpoczęto wlew albumin i immunoglobuliny dożylnie. Aby utrzymać ciśnienie krwi w normie, konieczne było podawanie coraz większych dawek inotropów. U dziecka stwierdzono zaburzenia czynności nerek i wątroby oraz małopłytkowość oporną na transfuzje płytek krwi. Przebieg kliniczny niemowlęcia był powikłany krwotokiem śródczaszkowym 4 stopnia. W pierwszym tygodniu życia wystąpiły objawy ostrej niewydolności nerek (ARF), a przeciążenie płynami nie reagowało na wlew furosemidu. Po trzeciej transfuzji wymiennej ARF zaczęła się cofać, stopniowo zwiększało się wydalanie moczu, a niemowlę zaczęło tracić na wadze. Przez pierwsze tygodnie niemowlę wymagało wysokich ustawień konwencjonalnej wentylacji mechanicznej.

Z powodu braku poprawy stanu układu oddechowego i utrzymującej się małopłytkowości wymagającej częstych przetoczeń płytek krwi, w 8. dobie zmieniono schemat antybiotykoterapii na cefepim, wankomycynę i flukonazol (FCZ) empirycznie. Na drugi dzień w posiewie krwi stwierdzono obecność C. parapsilosis i zmieniono FCZ na liposomalną AMB (7 mg/kg mcg/dobę) (MIC 0,5 mcg/mL). Oceny sonograficzne, w tym sonografia mózgu i jamy brzusznej oraz badanie okulistyczne pod kątem potencjalnego wysiewu grzybów były prawidłowe. W tym samym dniu (8. dzień po urodzeniu) w badaniu echokardiograficznym metodą Dopplera wykryto zakażoną skrzeplinę/wegetację w zastawce mitralnej. Ze względu na niestabilny stan dziecka uznano, że operacja kardiochirurgiczna jest obarczona wysokim ryzykiem i kontynuowano leczenie wyłącznie lekami przeciwgrzybiczymi. Ponieważ próbki z posiewów krwi były wielokrotnie dodatnie dla C. parapsilosis i nie obserwowano zmniejszenia wegetacji, odstawiono AMB i rozpoczęto dożylne podawanie worykonazolu (8 mg/kg/dobę).

Po 48 godzinach leczenia worykonazolem posiewy krwi stały się ujemne, małopłytkowość uległa poprawie, a progresja wegetacji serca zatrzymała się. W 40. dobie życia ekstubowano go i stopniowo zwiększano żywienie dojelitowe. Jego przebieg kliniczny był również powikłany osteopenią wcześniaczą, sepsą i cholestazą, krwotokiem śródczaszkowym prowadzącym do wodogłowia. Po czterech tygodniach terapii zmieniono worykonazol na postać doustną. Pacjentka została wypisana ze szpitala na doustnej terapii worykonazolem, którą kontynuowano do ukończenia przez dziecko pierwszego roku życia. Podczas całej terapii testy czynnościowe wątroby i nerek były prawidłowe i nie stwierdzono żadnych innych działań niepożądanych. Obecnie dziecko ma 1 rok i umiarkowane następstwa neurologiczne.

3. Dyskusja

Inwazyjna kandydoza wywołana przez gatunki nie-albantu jest najczęstszą przyczyną zgonów wśród chorób zakaźnych noworodków i odpowiada jedynie na agresywną i długotrwałą terapię przeciwgrzybiczą. Standardowymi zaleceniami pozostają amfoterycyna B lub jej preparaty liposomalne. Ze względu na niepowodzenia w leczeniu, terapie skojarzone z nowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak kaspofungina i worykonazol, są obiecujące w leczeniu kandydozy opornej na konwencjonalną terapię, jednak doświadczenie kliniczne z tymi nowymi lekami przeciwgrzybiczymi jest ograniczone w okresie noworodkowym. Ostatnio Celik i wsp. donieśli, że 12 z 17 noworodków z inwazyjną posocznicą grzybiczą, u których infekcja utrzymywała się mimo konwencjonalnej terapii, zostało skutecznie wyleczonych worykonazolem. Pomimo cholestazy i zaburzeń funkcji wątroby lek był kontynuowany bez trwałych objawów ubocznych .

Z uwagi na utrzymującą się fungemię u naszych pacjentów zmieniono leczenie przeciwgrzybicze na worykonazol. Po rozpoczęciu leczenia worykonazolem posiewy krwi stały się jałowe w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia.

Worykonazol, triazolowy środek przeciwgrzybiczy, działa poprzez hamowanie biosyntezy ergosterolu grzybów. Jest grzybobójczy wobec Aspergillus i aktywny wobec wszystkich gatunków Candida, w tym Candida krusei i Candida glabrata. Jest dostępny zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej.

Pierwszym największym doniesieniem pediatrycznym dotyczącym worykonazolu była ocena leku u 58 dzieci z potwierdzoną lub prawdopodobną inwazyjną infekcją grzybiczą oporną na konwencjonalne terapie. W swoim badaniu Walsh i współpracownicy opisali skuteczność (45% całkowitej lub częściowej odpowiedzi na koniec terapii) i bezpieczeństwo leku (mniej działań niepożądanych) u dzieci. Opisy przypadków udokumentowały również skuteczne leczenie inwazyjnej kandydozy noworodków worykonazolem podawanym samodzielnie lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi w różnych stanach, w tym u dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, zapaleniem wsierdzia, skórną aspergilozą i zakażeniami krwi. Turan i wsp. opisali 6 niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową, u których występowała uporczywa kandydemia pomimo leczenia przeciwgrzybiczego i które były skutecznie leczone worykonazolem.

Ogólnie badania wrażliwości wskazują, że większość szczepów jest wrażliwa na AMB, jak wykazano w naszych przypadkach (MIC 0,5 mcg/mL). Przypadki te odzwierciedlają trudności w skorelowaniu danych z testów wrażliwości in vitro z poprawą mikrobiologiczną pomimo leczenia amfoterycyną B. W obu przypadkach AMB musiała być zmieniona na worykonazol z powodu utrzymywania się dodatnich posiewów krwi, chociaż dawka AMB została zwiększona z 5 do 7 mg/kg/dobę.

W połączeniu z lekami przeciwgrzybiczymi, agresywne chirurgiczne oczyszczenie, wycięcie zlokalizowanego zakażenia i usunięcie zakażonych ciał obcych (takich jak cewniki dożylne) są niezbędne, aby zapobiec lub ograniczyć rozprzestrzenianie się choroby. Operacja kardiochirurgiczna w przypadku 2 była uważana za zabieg wysokiego ryzyka i zdecydowaliśmy się na leczenie wyłącznie lekami przeciwgrzybiczymi. Ta metoda terapeutyczna okazała się skuteczna w grupie wiekowej noworodków, a wskaźniki przeżycia były podobne jak w przypadku skojarzonego leczenia medycznego i chirurgicznego. Stosowaliśmy terapię dożylną do czasu, gdy pacjent musiał pozostać w szpitalu z innych powodów, a następnie zakończyliśmy kurs przeciwgrzybiczy doustną terapią worykonazolem.

Działania niepożądane worykonazolu obejmują gorączkę, objawy żołądkowo-jelitowe, odwracalne zaburzenia widzenia, zapalenie wątroby, żółtaczkę i reakcje skórne. W naszych przypadkach nie obserwowaliśmy żadnych poważnych powikłań, które można by przypisać worykonazolowi.

W podsumowaniu, chociaż nie można go zalecać jako standardowego leczenia u noworodków na podstawie wyników opisów przypadków o ograniczonej liczbie, nasze doświadczenie z tymi pacjentami sugeruje, że worykonazol wydaje się być bezpiecznym środkiem przeciwgrzybiczym do stosowania u krytycznie chorych wcześniaków z utrzymującą się fungemią pomimo leczenia AMB. Dodatkowo ma on pewne zalety, w tym szerokie spektrum działania bez działań niepożądanych ze strony nerek i trombocytopenii oraz znaczącą przewagę kosztową nad liposomalną amfoterycyną. Kolejną zaletą jest doustne przygotowanie leku dla pacjentów wymagających dłuższego czasu leczenia.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.

.