DISCUSSION

Jest to pierwsze badanie, w którym systematycznie oceniono niedawne zużycie różnych antybiotyków przed badaniem STI oraz wpływ stosowania antybiotyków w tle na wynik badania na obecność C. trachomatis i N. gonorrhoeae na wynik testu diagnostycznego w warunkach klinicznych. Jeden na ośmiu pacjentów kliniki zgłosił niedawne stosowanie antybiotyków, z których tylko mniejszość była lekami pierwszego rzutu w przypadku C. trachomatis lub N. gonorrhoeae. Tetracykliny były jedynymi lekami, które wiązały się z niższą częstością występowania C. trachomatis. U MSM, ogólne stosowanie antybiotyków było związane z niższą częstością występowania C. trachomatis w odbycie. Wcześniejsze stosowanie antybiotyków nie było związane z występowaniem N. gonorrhoeae.

Zaobserwowany wskaźnik spożycia antybiotyków w ostatnim czasie (12%) może być wyższy niż oczekiwano (5,5%, w oparciu o zużycie antybiotyków w Holandii wynoszące 11,4 DDD na 1000 osób dziennie, biorąc pod uwagę typowy kurs trwający 5 dni z dawką dzienną w każdym kursie, która jest równa DDD, w zależności od dystrybucji kursów wśród osób) (11, 13). Jest możliwe, że objawy, które skłoniły niektórych pacjentów do wizyty w klinice STI, mogły również skłonić ich do wcześniejszych wizyt w placówkach służby zdrowia (np. u lekarzy pierwszego kontaktu). Nierzadko w niektórych społecznościach na świecie stosuje się antybiotyki ze względów profilaktycznych przed wykonaniem badań przesiewowych (18). Udziały wymienionych klas były zgodne ze wskaźnikami zgłoszonymi przez sieci nadzoru, przy czym penicyliny były najczęściej stosowane (13). Tetracykliny (składające się głównie z doksycykliny) były związane z niższą częstością występowania C. trachomatis, potwierdzając ekologiczną korelację stwierdzoną w innych krajach europejskich pomiędzy tetracyklinami a niższą częstością występowania C. trachomatis (11).

Pomimo, że konsumpcja makrolidów per capita również korelowała znacząco z niższą częstością występowania chlamydii w Europie, brak związku między makrolidami (azytromycyną w szczególności) a częstością występowania C. trachomatis w naszym obecnym badaniu był godny uwagi. Azytromycyna jest powszechnie stosowana w dawce 500 mg dziennie przez 3 do 5 dni w infekcjach innych niż C. trachomatis (np. w RTI); w infekcjach C. trachomatis zalecana dawka jest wyższa, ale czas trwania krótszy (jedna dawka 1000 mg). Ta różnica w schematach może tłumaczyć brak związku między stosowaniem azytromycyny w tle a C. trachomatis. Różnice w schematach były również obecne w przypadku doksycykliny i innych makrolidów (np. zalecana dawka w przypadku zapalenia zatok niezwiązanego z C. trachomatis jest niższa, ale o takim samym czasie trwania jak w przypadku infekcji C. trachomatis). Chociaż azytromycyna jest najczęściej stosowanym lekiem w leczeniu C. trachomatis w wielu krajach, jej skuteczność jest obecnie przedmiotem poważnych dyskusji, a w kilku badaniach wykazano znaczną wykrywalność C. trachomatis po leczeniu (19, 20). Chociaż DNA C. trachomatis może pozostać wykrywalne nawet u 40% pacjentów po 3 tygodniach leczenia azytromycyną, nie wiadomo, czy wykrywalność wskazuje na „utrzymujące się” zakażenie C. trachomatis i czy wskaźniki wykrywalności różnią się między azytromycyną i doksycykliną (19, 20). Nie ma danych porównawczych z innych badań, ponieważ nie zgłoszono jeszcze żadnych specyficznych dla danego środka skojarzeń na poziomie indywidualnym (15-17).

Nie udało nam się potwierdzić wcześniejszych australijskich obserwacji odwrotnego związku między ogólnym stosowaniem antybiotyków a występowaniem C. trachomatis, z wyjątkiem MSM. Może to wynikać z różnic w badanych populacjach; osoby biorące udział w obecnym badaniu to uczestnicy klinik STI o podwyższonym ryzyku, którzy potencjalnie są bardziej podatni na nabycie nowego STI po ostatnim stosowaniu antybiotyków, ale przed wykonaniem badań przesiewowych, co osłabia asocjacje w populacjach klinik STI. Jednak kliniki STI zwykle nie testują osób, które niedawno były narażone na STI (pacjenci są proszeni o powrót po określonej fazie okna), a zatem taki możliwy efekt będzie prawdopodobnie minimalny. Bardziej prawdopodobne jest, że rozbieżność tę można wytłumaczyć niższym odsetkiem osób spożywających klasy anty-C. trachomatis w Holandii niż w Australii. MSM w naszym badaniu zgłosili wyższy odsetek stosowania tetracyklin niż heteroseksualni mężczyźni lub kobiety; ta ostatnia grupa zgłosiła stosunkowo wysoki odsetek stosowania nitrofurantoiny, trimetoprimu lub fosfomycyny (tj. środków, które nie są uważane za skuteczne przeciwko C. trachomatis). Według naszej wiedzy, jest to pierwsze doniesienie na temat związku między niedawnym stosowaniem antybiotyków a N. gonorrhoeae. Zaobserwowaliśmy brak związku między niedawnym stosowaniem antybiotyków a N. gonorrhoeae.

Implikacje dotyczące stosowania antybiotyków są szerokie i obejmują wkład w oporność na antybiotyki, użyteczność badań przesiewowych oraz ich wpływ na transmisję i epidemiologię infekcji. Wpływ naszych wyników na praktykę kliniczną powinien być rozważany w świetle zbędnych testów (przypadkowo leczonych przypadków) lub niepożądanych efektów późniejszego leczenia (tj. Interakcji leczenia lub indukcji opornych na leczenie izolatów N. gonorrhoeae). W przypadku N. gonorrhoeae zbędne badania prawdopodobnie nie stanowią problemu, ponieważ ceftriakson (leczenie pierwszego rzutu w przypadku N. gonorrhoeae) jest rzadko stosowany, a zatem jego wpływ na przypadkowo leczone przypadki N. gonorrhoeae jest prawdopodobnie ograniczony. W przypadku C. trachomatis, można argumentować, że pacjenci, którzy byli ostatnio leczeni (np. azytromycyną lub doksycykliną) nie powinni być ponownie badani w kierunku C. trachomatis, ponieważ można założyć, że zostali wyleczeni (leczeni) lub nabyli zakażenie bardzo niedawno (po zastosowaniu antybiotyku). W obu przypadkach nie kwalifikowaliby się do badań przesiewowych. Jednakże, stosowanie makrolidów (lub azytromycyny) nie było związane z niższą częstością występowania C. trachomatis, a u tych pacjentów, którzy stosowali tetracykliny, częstość występowania C. trachomatis była niska (3%), ale nie całkowicie zerowa. Jak zaznaczono wcześniej, nie wiadomo jeszcze, czy wykryte DNA C. trachomatis rzeczywiście świadczy o „przetrwałym” zakażeniu w leczonych przypadkach, ponieważ nie istnieją testy laboratoryjne, które mogłyby to sprawdzić.

Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe i nadużywanie środków przeciwdrobnoustrojowych są uważane za poważne zagrożenia, zwłaszcza dla leczenia N. gonorrhoeae (5). W 2011 r. w ramach Europejskiego Programu Monitorowania Drobnoustrojów Gonokokowych (Euro-GASP) stwierdzono, że 7,6% izolatów było opornych na cefotaksym (2,3% w Holandii) (RIVM, GRAS, 2013). W Euro-GASP po raz pierwszy wykryto również izolaty o obniżonej wrażliwości na ceftriakson (21, 22). Oporne na penicyliny, tetracykliny, chinolony i fluorochinolony izolaty N. gonorrhoeae są obecnie rozpowszechnione na całym świecie.

Wśród wszystkich pacjentów z rozpoznanym N. gonorrhoeae w naszym badaniu 13% zgłosiło niedawne stosowanie antybiotyków. Potencjalna indukowana oporność na leczenie pierwszej linii N. gonorrhoeae (ceftriakson) nie wydaje się (jeszcze) być ważnym czynnikiem w obecnym leczeniu klinicznym N. gonorrhoeae. Wydaje się jednak, że N. gonorrhoeae zachowuje oporność na kilka klas środków przeciwdrobnoustrojowych, nawet po zaprzestaniu stosowania tych środków. Dlatego oporność na inne środki przeciwdrobnoustrojowe może być nadal powodem do niepokoju.

Powszechność występowania N. gonorrhoeae i C. trachomatis u pacjentów, którzy stosowali chinolony była wyższa niż u tych, którzy nie stosowali chinolonów. Wynik ten należy interpretować ostrożnie ze względu na stosunkowo niskie liczby. Niemniej jednak może odzwierciedlać możliwość, że objawy związane z C. trachomatis i N. gonorrhoeae skłoniły pacjentów do stosowania chinolonów przed wizytą w poradni STI w celu wykonania dalszych badań. Z drugiej strony, można postawić hipotezę, że marginalnie pozytywny związek może odzwierciedlać możliwą zwiększoną wrażliwość ze względu na wpływ na ochronną mikrobiotę alternatywną (23). Wreszcie, możliwe efekty interakcji (antagonistyczne lub synergiczne) pomiędzy terapiami powinny być zawsze starannie rozważane w praktyce klinicznej u osób, które obecnie stosują antybiotyki. W sumie wpływ stosowania antybiotyków w tle na praktykę kliniczną STI wydaje się jak dotąd stosunkowo ograniczony, chociaż może się on zmieniać wraz ze wzrostem konsumpcji antybiotyków i może być inny w krajach o wyższej konsumpcji antybiotyków w tle.

Badanie to ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, informacje na temat stosowania antybiotyków były oparte na raportach własnych, co jest obarczone zarówno niedostateczną, jak i nadmierną sprawozdawczością. Po drugie, w dwóch trzecich przypadków nie udało się zidentyfikować konkretnego antybiotyku. Zgłoszone wskazania nie zostały przypisane do konkretnego środka, ponieważ schematy pierwszego rzutu i ich zastosowanie w praktyce nie odnosiły się do jednego środka lub klasy antybiotyków. To do pewnego stopnia ograniczyło nasze analizy, zwłaszcza poprzez znaczne niedoszacowanie częstości stosowania określonych środków w całej populacji i prawdopodobnie osłabienie obserwowanych związków z częstością występowania STI. Nie mamy powodów, aby przypuszczać, że potencjalne uprzedzenia w raportowaniu mogły wpłynąć na udział zgłaszanych czynników (jak pokazano na rycinie 2). Chociaż to badanie jest jedynym, które do tej pory zgłosiło konkretne czynniki tła antybiotykowego na poziomie indywidualnym w warunkach klinicznych, liczby dla niektórych czynników były małe, co ograniczało analizy statystyczne w celu wykrycia związków. Po trzecie, nie były dostępne informacje o dokładnym dawkowaniu, dacie rozpoczęcia i czasie trwania. Nie było również informacji o tym, czy pacjentka aktualnie stosuje antybiotyki, czy też zaprzestała ich stosowania ponad tydzień temu. W praktyce klinicznej przydatna byłaby wiedza o tym, czy leczenie było aktualne czy mniej aktualne. Przy projektowaniu przyszłych badań należy wziąć pod uwagę te kwestie, na przykład poprzez prospektywną systematyczną ocenę konsumpcji antybiotyków przez przeszkolonego ankietera. Jeśli jest to możliwe, przegląd dokumentacji dotyczącej przepisywania leków ograniczyłby wady wprowadzane przez raporty własne. Po czwarte, jest prawdopodobne, że infekcje pozagenitalne zostały pominięte jako anorektalne lub orofaryngeal C. trachomatis i że N. gonorrhoeae nie był badany u wszystkich osób, co może osłabiać skojarzenia z używaniem antybiotyków. Jednak potencjalne niedoszacowanie szacunków ryzyka jest prawdopodobnie minimalne, ponieważ ograniczenie danych do osób badanych we wszystkich lokalizacjach anatomicznych ujawniło bardzo podobne wyniki (tj. dla kobiet OR wynosił 0,86 , dla mężczyzn heteroseksualnych 0,86 , a dla MSM 0,42 ).

Wniosek: niedawne stosowanie antybiotyków jest powszechne; jeden z ośmiu pacjentów kliniki zgłosił je przed wykonaniem badań przesiewowych w kierunku STI. Tetracykliny są związane z niższą częstością występowania C. trachomatis, podczas gdy zauważalny jest brak związku między C. trachomatis i azytromycyną. Niektórzy pacjenci, u których stwierdzono dodatnie wyniki testów na obecność C. trachomatis i N. gonorrhoeae, byli niedawno leczeni antybiotykami, dlatego należy starannie rozważyć możliwe interakcje z aktualnym leczeniem klinicznym. Mimo to, duża część zgłoszonych antybiotyków nie jest lekami pierwszego rzutu przeciwko C. trachomatis lub N. gonorrhoeae. Wpływ stosowania antybiotyków w tle na praktykę kliniczną STI wydaje się być stosunkowo ograniczony, chociaż może być inny w krajach o wyższym zużyciu antybiotyków w tle.

.