Średniowieczne wyobrażenie Prusów zabijających świętego Wojciecha, biskupa misyjnego; część Drzwi Gnieźnieńskich, ok. 1175.

Variae Cassiodorusa, wydane w 537 roku, zawierają list napisany przez Cassiodorusa w imieniu Teodoryka Wielkiego, skierowany do Aesti:

Cieszy nas, że słyszeliście o naszej sławie i wysłaliście ambasadorów, którzy przeszli przez tak wiele obcych narodów, aby szukać naszej przyjaźni.
Otrzymaliśmy bursztyn, który nam przysłaliście. Mówicie, że zbieracie ten najlżejszy ze wszystkich substancji z brzegów oceanu, ale jak on się tam dostaje, nie wiecie. Ale jak informuje nas autor o imieniu Korneliusz (Tacitus), jest on zbierany na najbardziej wewnętrznych wyspach oceanu, powstaje pierwotnie z soku drzewa (stąd jego nazwa succinum), i stopniowo twardnieje pod wpływem ciepła słonecznego. W ten sposób staje się on wysuniętym metalem, przezroczystą miękkością, czasami rumieniąc się kolorem szafranu, czasami świecąc z płomienistą jasnością. Następnie, szybując w dół do brzegu morza, i dalej oczyszczony przez toczenie się pływów, jest on w końcu transportowany do waszych brzegów, aby być na nich rzuconym. Pomyśleliśmy, że lepiej będzie wskazać wam to, abyście nie myśleli, że wasze rzekome tajemnice umknęły naszej wiedzy. Wysłaliśmy wam kilka prezentów przez naszych ambasadorów i z przyjemnością przyjmiemy od was kolejne wizyty drogą, którą w ten sposób otworzyliście, oraz okażemy wam przyszłe łaski.

Aesti są nazywani Brus przez Geografa Bawarskiego w IX w.

Większa wzmianka o Staroprusach w źródłach historycznych jest w związku z Adalbertem z Pragi, który został wysłany przez Bolesława I z Polski. Wojciech został zabity w 997 r. podczas akcji misyjnej mającej na celu chrystianizację Prusów. Gdy w 966 r. Mieszko I ustanowił pierwszych książąt polskich, podjęli oni szereg podbojów i krucjat nie tylko przeciwko Prusom i blisko spokrewnionym z nimi Sudowom, ale także przeciwko Pomorzanom i Wendom.

Począwszy od 1147 r. książę polski Bolesław IV Kędzierzawy (zabezpieczając pomoc wojsk ruskich) próbował podporządkować sobie Prusy, rzekomo jako karę za bliską współpracę Prusów z Władysławem II Wygnańcem. Jedyne źródło nie precyzuje rezultatów jego prób, niejasno wspominając jedynie, że Prusowie zostali pokonani. Niezależnie od rezultatów, w 1157 r. część oddziałów pruskich wsparła wojska polskie w walce z cesarzem Fryderykiem Barbarossą. W 1166 r. dwaj polscy książęta, Bolesław IV i jego młodszy brat Henryk, wkroczyli do Prus, ponownie przez rzekę Ossę. Przygotowani Prusowie wprowadzili wojska polskie pod wodzą Henryka na teren bagienny. Kto nie utonął, został zabity strzałą lub rzuconymi kijami, a prawie wszyscy polscy żołnierze zginęli. W latach 1191-93 Kazimierz II Sprawiedliwy najechał Prusy, tym razem wzdłuż rzeki Drewenz (Drwęca). Zmusił część plemion pruskich do złożenia hołdu, po czym wycofał się.

Kilkakrotne ataki Konrada Mazowieckiego na początku XIII w. również zostały skutecznie odparte przez Prusów. W 1209 r. papież Innocenty III zlecił cysterskiemu mnichowi Chrystianowi z Oliwy nawrócenie pogańskich Prusów. W 1215 r. Chrystian został mianowany pierwszym biskupem Prus. Księstwo mazowieckie, a zwłaszcza ziemia cymelińska, stały się obiektem ciągłych najazdów pruskich. W odpowiedzi Konrad I Mazowiecki kilkakrotnie zwracał się o pomoc do papieża, a przed zwróceniem się do Zakonu Krzyżackiego założył zakon wojskowy (Zakon Dobrzyński). Efektem były edykty wzywające do północnych wypraw krzyżowych przeciwko Prusom.

W 1224 r. cesarz Fryderyk II ogłosił, że on sam i cesarstwo biorą ludność Prus i sąsiednich prowincji pod swoją bezpośrednią opiekę; mieszkańcy zostali uznani za Reichsfreie, podlegali bezpośrednio tylko Kościołowi i cesarstwu, byli zwolnieni ze służby i jurysdykcji innych książąt. Zakon krzyżacki, oficjalnie podlegający bezpośrednio papieżom, ale także pod kontrolą cesarstwa, przejął kontrolę nad znaczną częścią Bałtyku, zakładając w Prusach własne państwo zakonne.

W 1230 r., po Złotej Bulli z Rimini, wielki mistrz Hermann von Salza i książę Konrad I Mazowiecki rozpoczęli krucjatę pruską, wspólną inwazję na Prusy w celu schrystianizowania bałtyckich Staroprusów. Na podbitych terenach Zakon utworzył niezależne Państwo Zakonne Krzyżaków, które następnie podbiło Kurlandię, Liwonię i Estonię. Książęta polscy oskarżali Zakon o bezprawne posiadanie ziem.

W ataku na Prusy w 1233 r. wzięło udział ponad 21 tys. krzyżaków, z czego burgrabia magdeburski przyprowadził 5 tys. wojowników, książę śląski Henryk 3 tys. wojowników, książę mazowiecki Konrad 4 tys. wojowników, książę kujawski Kazimierz 2 tys. wojowników, książę wielkopolski Władysław 2,2 tys. wojowników, a książęta pomorscy 5 tys. wojowników. Główna bitwa rozegrała się nad rzeką Sirgune i Prusacy ponieśli w niej decydującą klęskę. Prusowie pojmali biskupa Chrystiana i uwięzili go na kilka lat.

Mapa plemion staropruskich po podporządkowaniu przez Zakon Krzyżacki w XIII wieku. W zaznaczonych miejscowościach znajdują się krzyżackie fortyfikacje lub zamki, wybudowane w celu ułatwienia podboju.

Tłumaczenie katechizmów na język staropruski wydane w 1545 r. w Królewcu

Do krucjat pruskich, trwających sześćdziesiąt lat, przyłączyło się liczne rycerstwo z całej katolickiej Europy. Wielu ocalałych rdzennych Prusów z Sudowii zostało przesiedlonych do Samlandu; od ich imienia nazwano Sudauer Winkel. Częste bunty, w tym duży bunt w 1286 r., zostały pokonane przez Krzyżaków. W 1283 r., według kronikarza krzyżackiego Piotra z Dusburga, zakończył się podbój Prusów i rozpoczęła się wojna z Litwinami.

W 1243 r. legat papieski Wilhelm z Modeny podzielił Prusy na cztery biskupstwa – Culm, Pomezanię, Ermland i Samland – podległe biskupstwu w Rydze. Prusowie byli chrzczeni na arcybiskupstwie w Magdeburgu, podczas gdy Niemcy i holenderscy osadnicy kolonizowali ziemie rdzennych Prusów; Polacy i Litwini również osiedlali się odpowiednio w południowych i wschodnich Prusach. Znaczące skupiska Starych Prusów pozostały w macierzy Niemców w całych Prusach i na terenie dzisiejszego Obwodu Kaliningradzkiego.

Mnisi i uczeni Zakonu Krzyżackiego interesowali się językiem używanym przez Prusów i próbowali go utrwalić. Ponadto misjonarze musieli porozumiewać się z Prusami, aby ich nawracać. W ten sposób zachowały się zapisy języka staropruskiego, który wraz z mało znanym galindzkim i bardziej znanym sudowieckim jest wszystkim, co pozostało z grupy języków zachodniobałtyckich. Jak można się było spodziewać, jest to bardzo archaiczny język bałtycki.

Staroprusy stawiały opór Krzyżakom i otrzymywały pomoc od Wielkiego Księstwa Litewskiego w XIII wieku w ich dążeniu do uwolnienia się od zakonu wojskowego. W 1525 r. wielki mistrz Albert z Brandenburgii-Ansbach zsekularyzował pruskie terytoria Zakonu w protestanckie Księstwo Pruskie, wasala Korony Polskiej. W okresie reformacji na terenach tych szerzył się luteranizm, oficjalnie w Księstwie Pruskim i nieoficjalnie w polskiej prowincji Prusy Królewskie, natomiast katolicyzm przetrwał w Księstwie Biskupstwa Warmińskiego, terytorium władzy świeckiej obejmującym jedną trzecią ówczesnej diecezji warmińskiej. Z protestantyzmem przyszło używanie w kościele języka wernakularnego zamiast łaciny, dlatego Albert kazał przetłumaczyć katechizmy na język staropruski.

Z powodu podboju Starych Prusów przez Niemców język staropruski wymarł prawdopodobnie na początku XVIII wieku wraz z wyniszczeniem ludności wiejskiej przez zarazy i asymilacją szlachty i większej liczby ludności z Niemcami lub Litwinami. Przetrwały jednak tłumaczenia Biblii, wierszy staropruskich i niektórych innych tekstów, które umożliwiły uczonym rekonstrukcję języka.

.