Thomas zaczął pojawiać się w rolach ekranowych w połowie lat 90. i miał niewielkie role w kilku filmach, w tym Conspiracy Theory (1997), Can’t Hardly Wait (1998) i Cruel Intentions (1999). Jego pierwszą główną rolą był romans dla nastolatków Save the Last Dance, w którym zagrał u boku Julii Stiles. Film wszedł na ekrany kin w styczniu 2001 roku i odniósł sukces wśród nastoletniej publiczności, zarabiając w kraju ponad 90 milionów dolarów. Następnie Thomas pojawił się w rolach drugoplanowych w filmach Barbershop i Halloween: Resurrection, z których oba zostały wydane w 2002 roku. Thomas był członkiem obsady na The District, telewizyjny dramat kryminalny, który emitowany na CBS od 2000 do 2004.

Thomas grał powtarzający się charakter Alan Townsend na Reaper. Stworzył powracającą postać Karla Dupree w serialu Lie to Me. W 2009 roku wszedł na scenę, grając tytułową rolę w Otellu dla Theatre for a New Audience w Nowym Jorku. Produkcja ta została przeniesiona na lato do Intiman Theatre w Seattle. W 2012 roku współpracował z Ioanem Gruffuddem i Sarah Michelle Gellar w filmie Ringer. Pierwotnie został obsadzony w roli Cyborga w Justice League: Throne of Atlantis, zastępując Shemara Moore’a z Justice League: Wojna, który początkowo nie był dostępny, aby odtworzyć swoją rolę. Ale po Sean Patrick Thomas nagrał rolę, Shemar Moore był dostępny ponownie więc Andrea Romano, dla dobra ciągłości, recast Thomas z Shemar Moore, który usta synchronizowane do wcześniejszego wykonania Thomas. Patrick Thomas sportretował Dr Michael Cayle w horrorze Deep in the Darkness, na podstawie powieści Michaela Laimo o tej samej nazwie.