Tego poglądu nie podzieliła grupa zadaniowa Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego (APA) ds. benzodiazepin, która w następnym roku poinformowała, że leki te są skutecznymi lekami o łagodnych działaniach niepożądanych i małym potencjale nadużywania, jeżeli są przepisywane prawidłowo.3,4 Większość badań nad benzodiazepinami w latach 90. miała na celu określenie specyficznych skutków długotrwałego stosowania i zbadanie kompleksu receptorów kwasu g-aminomasłowego (GABA)-benzodiazepiny pod kątem możliwości wyodrębnienia działania anksjolitycznego. Ostatnie badania zbadały alternatywy dla benzodiazepin i zajmują się kwestią możliwych zaburzeń poznawczych u pacjentów, którzy stosują te leki przez długi czas.

Mechanizm działania

Benzodiazepiny wiążą się stereospecyficznie z unikalnymi porcjami receptorów GABA, które są dużymi kompleksami białkowymi zlokalizowanymi na niektórych neuronach w OUN. Jest to ważne, ponieważ GABA jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym w mózgu. Benzodiazepiny nasilają przekaźnictwo GABA i są pośrednimi agonistami GABA.5 Istnieją 3 typy receptorów GABA: GABA-A, GABA-B i GABA-C. Tylko GABA-A wydaje się być modulowany przez benzodiazepiny (a także barbiturany i steroidy).5 Co więcej, wydaje się, że szczególna podjednostka, a2 GABA-A, jest odpowiedzialna za działanie anksjolityczne benzodiazepin. Ponieważ właściwości uspokajające i amnezyjne benzodiazepin są wywoływane przez inne podjednostki receptora, teoretycznie możliwe jest znalezienie cząsteczki, która będzie bardziej specyficznie oddziaływać na lęk.6

Zastosowanie

Benzodiazepiny są przepisywane w przypadku silnych skurczów mięśni, drżenia, ostrych napadów drgawkowych, bezsenności oraz objawów odstawienia alkoholu i narkotyków, ale ich głównym zastosowaniem jest nadal leczenie zaburzeń lękowych.7 Wytyczne APA dotyczące leczenia zaburzeń panicznych zalecają stosowanie SSRI, rezerwując benzodiazepiny raczej do zarządzania ostrym lękiem niż do leczenia długoterminowego.8

Podczas gdy w latach 90. ubiegłego wieku nastąpił umiarkowany wzrost stosowania SSRI w zaburzeniach panicznych, ponad dwie trzecie tego wzrostu nastąpiło w ramach jednoczesnego leczenia benzodiazepinami.9 Może to wynikać z faktu, że inne leki – nawet SSRI – są trudne do tolerowania i nie działają tak szybko jak benzodiazepiny, a pacjenci mogą odstawić inne leki, chyba że podawane są również benzodiazepiny.10 Ogólnie rzecz biorąc, benzodiazepiny są nadal częściej przepisywane niż leki przeciwdepresyjne w leczeniu zaburzeń lękowych; alprazolam (Alprazolam Intensol, Xanax) jest najczęściej przepisywanym środkiem w leczeniu zaburzeń nastroju i lękowych.11

Działania niepożądane

Benzodiazepiny są związane z działaniami niepożądanymi, takimi jak uspokojenie w ciągu dnia, problemy z koncentracją uwagi, ataksja, zaburzenia pamięci i spowolnienie sprawności psychomotorycznej.12 Niektóre z benzodiazepin o dłuższych okresach półtrwania (np. diazepam, flurazepam) znajdują się na liście Beersa leków, które charakteryzuje się jako nieodpowiednie do stosowania u osób starszych.13 W szczególności te benzodiazepiny są związane z nieco zwiększonym ryzykiem wypadków samochodowych u starszych kierowców.14 Innym znanym problemem jest zwiększone ryzyko złamania biodra15 (chociaż w niedawno przeprowadzonym badaniu16 nie wykazano żadnej zmiany w zakresie skorygowanego względem wieku ryzyka złamania biodra po tym, jak stan Nowy Jork drastycznie ograniczył stosowanie benzodiazepin w 1989 roku). Jednoczesne stosowanie benzodiazepin i alkoholu znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia działań niepożądanych i jest dobrze znaną przyczyną zgonów, zarówno przypadkowych, jak i zamierzonych.

Jednakże działania niepożądane, takie jak sedacja i upośledzenie uwagi, prawdopodobnie rozwijają się z czasem, podczas gdy właściwości anksjolityczne utrzymują się przy długotrwałym stosowaniu.17

Stosowanie długoterminowe

Prawdopodobnie najbardziej dokuczliwe pytania dotyczące benzodiazepin pojawiają się wokół kwestii bezpieczeństwa i skuteczności przy długotrwałym stosowaniu. Wiele autorytetów sugerowało zastąpienie SSRI i leków pokrewnych benzodiazepinami w długotrwałym leczeniu zaburzeń lękowych.18,19 Jednak wytyczne dotyczące leczenia, ogłoszone w 1998 roku i później, faworyzujące SSRI w stosunku do benzodiazepin w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych i fobii społecznej miały jedynie niewielki wpływ na praktykę kliniczną 4-5 lat później.20

Wielu lekarzy praktyków na podstawie własnych doświadczeń klinicznych stwierdza, że długotrwałe leczenie benzodiazepinami jest stosunkowo bezpieczne, nawet w porównaniu z SSRI.21

Długotrwałe stosowanie należy rozumieć w kontekście tego, że coraz częściej wiele zaburzeń psychicznych postrzega się jako zaburzenia nawracające lub przewlekłe. Zaburzenia ze spektrum lęku z pewnością pasują do tego modelu. W 1999 roku międzynarodowa grupa ekspertów zajęła się tą kwestią i zaleciła nawet długotrwałe stosowanie benzodiazepin w zaburzeniach lękowych.22 Badanie osób uporczywie stosujących alprazolam lub lorazepam (Ativan, Lorazepam Intensol), które konsultowały się z Addiction Research Foundation w Toronto, wykazało, że większość z nich nie „nadużywała” tych leków ani nie była od nich „uzależniona”, jak zwykle rozumie się te terminy. Znaczna część pacjentów otrzymywała odpowiednią terapię podtrzymującą przewlekłe schorzenia psychiatryczne, takie jak lęk uogólniony lub obsesyjno-kompulsywne zaburzenie osobowości. Większość pacjentów stosowała stałą lub zmniejszającą się dawkę leku.23

Takie same wnioski płynęły z niedawnej analizy danych podłużnych u 2440 długotrwałych (co najmniej 2 lata) użytkowników benzodiazepin.24 Większość z tych pacjentów miała poważne choroby fizyczne i psychiczne, a długotrwałe stosowanie terapeutyczne rzadko powodowało eskalację do dużej dawki. „Jak zauważyli Shader i Greenblatt25 , wielokrotnie wykazywano średnioterminową (2 do 6 miesięcy) skuteczność benzodiazepin, a dodatkowe dowody na dłuższą, stałą skuteczność pochodzą z kontrolowanych badań dotyczących odstawienia leku. W badaniach tych placebo było zastępowane w sposób podwójnie ślepy przez benzodiazepiny u pacjentów, którzy otrzymywali długotrwałe leczenie, co często powodowało powrót objawów. Badania kontrolne pacjentów, którzy przerwali terapię benzodiazepinami, ponownie wykazały powrót objawów u dużej części (ale nie u wszystkich), nawet przy stopniowym odstawianiu leku. Autorzy doszli do wniosku, że okresowe, ostrożne odstawianie benzodiazepin powinno wyłonić podgrupę pacjentów, którzy rzeczywiście wymagają długotrwałej terapii i może być rozsądnym kompromisem. Jednak nadal istnieją obawy dotyczące długoterminowych działań niepożądanych benzodiazepin, które należy wziąć pod uwagę.

Zaburzenia poznawcze

Zaburzenia poznawcze wynikające z długotrwałego stosowania benzodiazepin są zagadnieniem, które przyciąga coraz większą uwagę. Długotrwałe stosowanie benzodiazepin może niekorzystnie wpływać na pamięć (zwłaszcza amnezja wsteczna), zdolności wzrokowo-przestrzenne, szybkość przetwarzania informacji i uczenia się werbalnego. Jednak pacjenci zazwyczaj nie są świadomi tych trudności lub nie doceniają ich. Jedną z komplikacji jest to, że same zaburzenia lękowe wiążą się z deficytami poznawczymi, szczególnie w zakresie uwagi i koncentracji.

TK nie wykazuje różnic w mózgach pacjentów długotrwale przyjmujących benzodiazepiny w porównaniu z grupą kontrolną.26 Badania długotrwałego działania benzodiazepin z wykorzystaniem funkcjonalnych skanów mózgu (pozytonowej tomografii emisyjnej i funkcjonalnego MRI) byłyby bardziej interesujące, ale nie są jeszcze dostępne. W rzeczywistości dopiero niedawno te nowsze techniki zostały zastosowane do odpowiedzi na bardziej podstawowe pytanie, gdzie w mózgu (amygdala, insula, fusiform gyrus) benzodiazepiny działają, aby ostro obniżyć poziom lęku.27

W niedawnym przeglądzie literatury stwierdzono, że po wycofaniu się z długotrwałego leczenia benzodiazepinami pacjenci odzyskali sprawność w wielu domenach poznawczych, ale nadal byli upośledzeni w porównaniu z grupą kontrolną. Kliniczny wpływ tych zmian poznawczych może być jednak u większości pacjentów nieistotny z punktu widzenia codziennego funkcjonowania.28

Stosowanie w depresji

Benzodiazepiny będą prawdopodobnie przepisywane niektórym podgrupom, zwłaszcza pacjentom z zaburzeniami depresyjnymi. W badaniu pacjentów z depresją, którzy byli leczeni między 1 października a 31 grudnia 2000 roku w 127 placówkach ambulatoryjnej opieki psychiatrycznej Veterans Affairs, 36% zrealizowało receptę na benzodiazepiny (89% zrealizowało również receptę na lek przeciwdepresyjny). W tym samym badaniu pacjenci w wieku powyżej 65 lat z depresją wykazywali jeszcze częstsze stosowanie – 41% z nich zrealizowało receptę na benzodiazepiny, najczęściej na 90-dniowy zapas (lub więcej).

Należy jednak pamiętać, że benzodiazepiny nie są skuteczne same w leczeniu depresji i mogą być związane z indukowaniem dysforii u wrażliwych pacjentów. Prawdą jest również, że niektórzy pacjenci z depresją odnoszą korzyści ze stosowania benzodiazepin – zwłaszcza gdy depresji towarzyszy lęk lub bezsenność.

Zależność i nadużywanie

Benzodiazepiny przyjmowane regularnie w stężeniach terapeutycznych mogą powodować uzależnienie fizyczne i objawy odstawienne w przypadku nagłego przerwania stosowania. Objawy takie jak lęk z odbicia, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia czucia, a nawet napady drgawkowe mogą wystąpić, jeśli lek nie jest stopniowo odstawiany.

W 1990 r. grupa APA Task Force on Benzodiazepines stwierdziła, że benzodiazepiny nie są lekami nadużywanymi, chociaż nadużywanie benzodiazepin jest powszechne wśród osób aktywnie nadużywających alkoholu, opiatów, kokainy lub leków uspokajających.29 Szczególnie mało jest dowodów empirycznych wskazujących na racjonalne stosowanie benzodiazepin w częstej sytuacji klinicznej współwystępowania zaburzeń lękowych i zaburzeń związanych z używaniem alkoholu.30 Po obu stronach tej kwestii są zwolennicy; niezwykle staranne monitorowanie jest możliwym kompromisem u pacjentów abstynujących od alkoholu.

Jak zauważył Salzman31, „uzależnienie” to niekoniecznie „nałóg”. Rozwijanie się uzależnienia jest zjawiskiem przewidywalnym, na które wpływ ma dawka, czas trwania leczenia i inne czynniki wpływające na pacjenta. Najczęściej uzależnienie jest normalną konsekwencją długotrwałego działania farmakologicznego w miejscu receptora. Uzależnienie wiąże się nie tylko z uzależnieniem, ale także z używaniem w celach pozamedycznych, poszukiwaniem przyjemności, a często z nadużywaniem wielu substancji. Większość zastosowań benzodiazepin nie jest uzależniająca, ale odpowiednie stosowanie może czasami prowadzić do uzależnienia.

Odstawienie

Bez względu na przyczynę rozpoczęcia stosowania benzodiazepin, długotrwałe stosowanie przejmuje wiele funkcji układu neuroprzekaźników GABA w organizmie, pozostawiając stan niedoczynności GABA po odstawieniu benzodiazepin, co skutkuje nadpobudliwością układu nerwowego.32 Kluczową kwestią jest to, że do powstania uzależnienia potrzeba czasu. Na przykład w badaniu przeprowadzonym w 1983 r. na 180 przewlekle niespokojnych pacjentach przyjmujących diazepam w dawce od 15 do 40 mg/d, tylko u 3% wystąpiły objawy odstawienia leku, gdy po 6 tygodniach leczenia nagle przestawiono ich na placebo. Nawet u pacjentów przyjmujących diazepam przez 14 do 22 tygodni objawy odstawienia występowały u zaledwie 18%. Jednak 43% pacjentów przyjmujących diazepam przez 8 miesięcy lub dłużej doświadczyło objawów odstawienia.33 Oczywiste jest, że pacjenci, którzy przyjmowali benzodiazepiny regularnie przez wiele miesięcy lub lat, będą potrzebowali bardzo stopniowego zmniejszania dawki leku.

Dawka leku również ma wpływ na odstawienie leku, ale dzieje się tak w połączeniu z czasem trwania leczenia i okresem półtrwania benzodiazepiny. Objawy odstawienia są zwykle bardziej nasilone i mają szybszy początek u pacjentów przyjmujących większe dawki benzodiazepin o krótszych okresach półtrwania. Na przykład stosowanie alprazolamu w dawce od 2 do 10 mg/d przez 8 tygodni spowodowało wystąpienie objawów odstawiennych u 35% pacjentów.34 Leki o krótszym czasie działania wywołują krótszą i bardziej intensywną reakcję, która rozpoczyna się w ciągu 24 godzin od odstawienia leku. Z kolei benzodiazepiny o dłuższym działaniu wykazują wolniejszy rozwój objawów odstawiennych, rozpoczynających się kilka dni po odstawieniu, ze szczytem działania po około 7 dniach.

Najczęstszymi objawami odstawiennymi są: niepokój, drażliwość, bezsenność, napięcie mięśni, osłabienie, bóle, niewyraźne widzenie i przyspieszone bicie serca (w tej kolejności). Rzadko, po długotrwałym stosowaniu dużych dawek lub nagłym odstawieniu krótko działających benzodiazepin, u pacjenta mogą wystąpić drgawki lub halucynacje.

Tradycyjne zalecenia dotyczące odstawiania benzodiazepin polegają na zmniejszaniu dawki o nie więcej niż jedną czwartą zwykłej dawki dobowej na tydzień, co daje minimalny czas zmniejszania dawki od pełnej dawki do odstawienia leku wynoszący 4 tygodnie.35. Inni zalecają jeszcze wolniejsze zmniejszanie dawki, ze stopniowym odstawianiem w ciągu 10 tygodni.36

Wniosek

Benzodiazepiny nadal odgrywają istotną rolę w leczeniu ostrych objawów lękowych oraz innych schorzeń psychiatrycznych i medycznych, którym towarzyszy lęk. Benzodiazepiny są nadal szeroko stosowane, ponieważ pomimo ryzyka i działań niepożądanych działają szybko, są dość bezpieczne przy prawidłowym stosowaniu i dobrze tolerowane przez pacjentów. Oczywistym problemem jest nadużywanie benzodiazepin i ich negatywny wpływ na czuwanie, uwagę, pamięć i poznanie. Możliwość łagodnego pogorszenia funkcji poznawczych przy długotrwałej ekspozycji wymaga dalszych badań.

Kessler RC, McGonagle KA, Zhao S, et al. Lifetime and 12-month prevalence of

DSM-III-R

psychiatric disorders in the United States. Results from the National Comorbidity Survey.

Arch Gen Psychiatry

. 1994;51:8-19.

Tone A. Słuchanie przeszłości: historia, psychiatria i lęk.

Can J Psychiatry.

2005;50:373-380.

Salzman C. Benzodiazepine dependency: summary of the APA task force on benzodiazepines.

Psychopharmacol Bull

. 1990;26:61-62.

Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne.

Benzodiazepine Dependence, Toxicity, and Abuse: A Task Force Report of the American Psychiatric Association

. Washington, DC: American Psychiatric Press; 1990.

Chebid M, Johnston GA. The „ABC” of GABA receptors: a brief review.

Clin Exp Pharmacol Physiol

. 1999;26: 937-940.

Low K, Crestani F, Keist R, et al. Molekularne i neuronalne podłoże selektywnego tłumienia lęku.

Science

. 2000;290:131-134.

Benzodiazepiny (i ich alternatywy).

Harv Ment Health Lett.

2005;22:1-4.

Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne. Practice guideline for the treatment of patients with panic disorder.

Am J Psychiatry

. 1998;155(suppl 5):1-34.

Bruce SE, Vasile RG, Goisman RM, et al. Are benzodiazepines still the medication of choice for patients with panic disorder with or without agoraphobia?

Am J Psychiatry.

2003;160:1432-1438.

Pomerantz JM, Finkelstein SN, Berndt ER, et al. Prescriber intent, off-label usage, and early discontinuation of antidepressants: a retrospective physician survey and data analysis.

J Clin Psychiatry

. 2004;65:395-404.

Stahl SM. Don’t ask, don’t tell, but benzodiazepines are still the leading treatments for anxiety disorder.

J Clin Psychiatry.

2002;63:756-757.

Buffett-Jerrott SE, Stewart SH. Cognitive and sedative effects of benzodiazepine use.

Curr Pharm Des.

2002;8:45-58.

Fick DM, Cooper JW, Wade WE, et al. Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults: results of a US consensus panel of experts.

Arch Intern Med.

2003;163:2716-2724.

Hemmelgarn B, Suissa S, Huang A, et al. Benzodiazepine use and the risk of motor vehicle crash in the elderly.

JAMA

. 1997;278:27-31.

Cummings SR, Nevitt MC, Browner WS, et al. Risk factors for hip fracture in white women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.

N Engl J Med

. 1995; 332:767-773.

Wagner AK, Ross-Degnan D, Gurwitz JH, et al. Effect of New York State regulatory action on benzodiazepine prescribing and hip fracture rates.

Ann Intern Med.

2007;146:96-103.

Lucki I, Rickels K, Geller AM. Chronic use of benzodiazepines and psychomotor and cognitive test performance.

Psychopharmacology

. 1986;88:426-433.

Amerykańskie Towarzystwo Psychiatryczne. Praktyczne wytyczne dotyczące leczenia pacjentów z zaburzeniem panicznym. Work Group on Panic Disorder (Grupa robocza ds. zaburzeń panicznych).

Am J Psychiatry

. 1998;155 (suppl 5):1-34.

Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety.

J Clin Psychiatry

. 2001;62(suppl 11):53-58.

Vasile RG, Bruce SE, Goisman RM, et al. Results of a naturalistic longitudinal study of benzodiazepine and SSRI use in the treatment of generalized anxiety disorder and social phobia.

Depress Anxiety

. 2005;22:59-67.

Schwartz RA. Jak bezpieczna jest długoterminowa farmakoterapia benzodiazepinami?

J Clin Psychopharmacol

. 2005;25: 624-625.

Uhlenhuth EH, Balter MB, Ban TA, Yang K. International study of expert judgment on therapeutic use of benzodiazepines and other psychotherapeutic medications, IV: therapeutic dose dependence and abuse liability of benzodiazepines in the long-term treatment of anxiety disorder.

J Clin Psychopharmacol

. 1999;19(6, suppl 2):23S-29S.

Romach M, Busto U, Somer MA, et al. Kliniczne aspekty przewlekłego stosowania alprazolamu i lorazepamu.

Am J Psychiatry

. 1995;152:1161-1167.

Soumerai AB, Simoni-Wastila L, Singer C, et al. Lack of relationship between long-term use of benzodiazepines and escalation to high dosages.

Psychiatr Serv.

2003;54:1006-1011.

Shader RI, Greenblatt DJ. Zastosowanie benzodiazepin w zaburzeniach lękowych.

N Engl J Med

. 1993;328:1398-1405.

Busto UE, Bremner KE, Knight K, et al. Long-term benzodiazepine therapy does not result in brain abnormalities.

J Clin Psychopharmacol.

2000;20:2-6.

Paulus MP, Feinstein JS, Castillo G, et al. Dose- dependent decrease of activation in bilateral amygdala and insula by lorazepam during emotion processing.

Arch Gen Psychiatry

. 2005;62:282-288.

Stewart SA. The effects of benzodiazepines on cognition.

J Clin Psychiatry.

2005;66(suppl 2):9-13.

Salzman C. The APA Task Force report on benzodiazepine dependence, toxicity, and abuse.

Am J Psychiatry

. 1991;148:151-152.

Mueller TI, Pagano ME, Rodriquez BF, et al. Long-term use of benzodiazepines in participants with comorbid anxiety and alcohol use disorders.

Alcohol Clin Exp Res.

2005;29:1411-1418.

Salzman C. Addiction to benzodiazepines.

Psy- chiatr Q

. 1998;69:251-261.

Ashton CH. Benzodiazepiny: jak działają i jak je odstawić. Dostępne na: http://www.benzo.org.uk/ manual/. Dostęp 23 kwietnia 2007.

Rickels K, Case WG, Downing RW, et al. Long-term diazepam therapy and clinical outcome.

JAMA

. 1983; 250:767-771.

Pecknold JC. Reakcje na odstawienie alprazolamu w zaburzeniu panicznym.

J Psychiatr Res

.