FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Ewolokumab jest ludzkim monoklonalnymIgG2 skierowanym przeciwko ludzkiej konwertazie proproteinowej subtilisin kexin 9 (PCSK9).Evolocumab wiąże się z PCSK9 i hamuje krążący PCSK9 przed wiązaniem się z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LDL) (LDLR), zapobiegając degradacji LDLR przez PCSK9 i umożliwiając powrót LDLR na powierzchnię komórek wątroby. Hamując wiązanie PCSK9 z LDLR, evolocumab zwiększa liczbę LDLR dostępnych do usuwania LDL z krwi, obniżając w ten sposób stężenie LDL-C.

Farmakodynamika

Po pojedynczym podskórnym podaniu 140 mg lub 420 mg evolocumabu, maksymalna supresja krążącego niezwiązanego PCSK9 wystąpiła po 4 godzinach. Stężenia niezwiązanego PCSK9 powracały do wartości wyjściowych, gdy stężenia ewolokumabu zmniejszały się poniżej granicy oznaczalności.

Farmakokinetyka

Ewolokumab wykazuje nieliniową kinetykę w wyniku wiązania się z PCSK9. Po podaniu dawki 140 mg u zdrowych ochotników uzyskano średnie Cmax (odchylenie standardowe) wynoszące 18,6(7,3) μg/mL i średnie AUClast (SD) wynoszące 188 (98,6) dni-μg/mL.Po podaniu dawki 420 mg u zdrowych ochotników uzyskano średnie Cmax (SD) wynoszące 59,0 (17,2) μg/mL i średnie AUClast (SD) wynoszące 924 (346) dni-μg/mL. Po podaniu pojedynczej dawki 420 mg dożylnie, średni (SD) klirens ogólnoustrojowy oszacowano na 12 (2) mL/godz. Po podaniu dawki 140 mg podawanej podskórnie co 2 tygodnie lub po podaniu dawki 420 mg podawanej podskórnie co miesiąc (Cmin 11,2 ) obserwowano około 2-3-krotną kumulację w stężeniach w surowicy (Cmin 7,21 ), a stężenia w surowicy zbliżały się do stanu stacjonarnego po 12 tygodniach dawkowania.

Wchłanianie

Po podaniu zdrowym osobom dorosłym pojedynczej podskórnej dawki 140 mg lub 420 mg ewolokumabu, mediana szczytowych stężeń w surowicy była osiągana w ciągu 3 do 4 dni, a szacowana całkowita dostępność wynosiła 72%.

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki 420 mg dożylnie, średnia (SD) objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym została oszacowana na 3,3 (0,5) L.

Metabolizm i eliminacja

Dwie fazy eliminacji obserwowano dla produktu REPATHA. W małych stężeniach eliminacja odbywa się głównie poprzez nasycalne wiązanie z celem (PCSK9), natomiast w większych stężeniach eliminacja produktu REPATHA odbywa się głównie poprzez niesaturacyjną ścieżkę proteolityczną. Oszacowano, że REPATHA ma efektywny okres półtrwania od 11 do 17 dni.

Populacje szczególne

Na farmakokinetykę ewolokumabu nie miał wpływu wiek, płeć, rasa ani klirens kreatyniny we wszystkich zatwierdzonych populacjach .

Ekspozycja ewolokumabu zmniejszała się wraz ze wzrostem masy ciała. Różnice te nie mają znaczenia klinicznego.

Zaburzenia czynności nerek

Ponieważ nie wiadomo, czy przeciwciała monoklonalne są eliminowane na drodze nerkowej, nie oczekuje się, aby czynność nerek wpływała na farmakokinetykę ewolokumabu.

W badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 90 ml/min/1.73 m², n = 6), ciężkim zaburzeniem czynności nerek (eGFR < 30 mL/min/1,73 m², n= 6) lub schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) poddawanych hemodializie (n = 6), ekspozycja na ewolokumab po podaniu pojedynczej dawki 140 mg podskórnie była zmniejszona u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub ESRD poddawanych hemodializie.Zmniejszenie stężenia PCSK9 u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub z ESRD poddawanych hemodializie było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

Niedobory wątroby

Po podaniu pojedynczej dawki 140 mg podskórnie ewolokumabu pacjentom z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano o 20-30% mniejsze średnie Cmax i o 40-50% mniejsze średnie AUC w porównaniu ze zdrowymi pacjentami; jednak u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Ciąża

Nie badano wpływu ciąży na farmakokinetykę ewolokumabu.

Badania interakcji lekowych

Zaobserwowano około 20% zmniejszenie Cmax i AUC ewolokumabu u pacjentów otrzymujących jednocześnie schemat leczenia z dużą dawką insuliny. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego i nie wpływa na zalecenia dotyczące dawkowania.

Animal Toxicology And/Or Pharmacology

Podczas 3-miesięcznego badania toksykologicznego ewolokumabu w dawce 10 i 100 mg/kg raz na 2 tygodnie w skojarzeniu z 5 mg/kg raz na dobę rosuwastatyny u dorosłych małp, nie stwierdzono wpływu ewolokumabu na humoralną odpowiedź immunologiczną na hemocyjaninę z dziurki od klucza (KLH) po 1 do 2 miesiącach ekspozycji. Największa badana dawka odpowiada narażeniu o 54 i 21 razy większemu niż zalecane dawki u ludzi, odpowiednio 140 mg co 2 tygodnie i 420 mg raz na miesiąc, na podstawie AUC w osoczu. Podobnie, nie stwierdzono wpływu ewolokumabu na humoralną odpowiedź immunologiczną na KLH (po 3 do 4 miesiącach ekspozycji) w 6-miesięcznym badaniu u małp cynomolgus przy dawkach do 300 mg/kg mc. raz w tygodniu, co odpowiada ekspozycji 744 i 300-krotnie większej niż zalecane dawki u ludzi, odpowiednio 140 mg co 2 tygodnie i 420 mg raz w miesiącu, na podstawie AUC w osoczu.

Badania kliniczne

Zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym

Badanie 1 (FOURIER, NCT01764633) było podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem 27,564 (13 784 REPATHA,13 780 placebo) dorosłych pacjentów z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową i stężeniem LDL-C ≥ 70 mg/dl i/lub stężeniem nie-HDL-C ≥ 100 mg/dl pomimo leczenia statyną o dużej umiarkowanej intensywności. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania podskórnych wstrzyknięć preparatu REPATHA (140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu) lub placebo; 86% pacjentów stosowało schemat co 2 tygodnie przez cały czas trwania badania. Mediana czasu obserwacji wynosiła 26 miesięcy. Ogółem 99,2% pacjentów było obserwowanych do końca badania lub do śmierci.

Średni (SD) wiek na początku badania wynosił 63 (9) lat, przy czym 45% miało co najmniej 65 lat; 25% stanowiły kobiety. Populacja próbna była w 85% biała, w 2% czarna i w 10% azjatycka; 8% zidentyfikowanych jako Hispanic ethnicity. Jeśli chodzi o wcześniejsze rozpoznania chorób układu sercowo-naczyniowego, 81% miało wcześniejszy zawał mięśnia sercowego, 19% wcześniejszy udar niekrwotoczny, a 13% miało objawową chorobę tętnic obwodowych. Wybrane dodatkowe wyjściowe czynniki ryzyka obejmowały nadciśnienie tętnicze (80%), cukrzycę (1% typu 1; 36% typu 2), codzienne palenie papierosów (28%), zastoinową niewydolność serca klasy I lub II według New York Heart Association (23%) oraz eGFR < 60 mL/min na 1,73 m² (6%). Większość pacjentów przyjmowała na początku terapię statyną o wysokiej (69%) lub umiarkowanej intensywności (30%), a 5% przyjmowało również ezetymib. Większość pacjentów przyjmowała przynajmniej jeden inny lek kardiologiczny, w tym leki przeciwpłytkowe (93%), beta-blokery (76%), inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) (56%) lub blokery receptora angiotensyny (23%). W przypadku stabilnego leczenia obniżającego stężenie lipidów mediana LDL-C na początku wynosiła 92 mg/dl; średnia (SD) 98 (28) mg/dl.

REPATHA istotnie zmniejszyła ryzyko wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub rewaskularyzacji wieńcowej; p < 0.0001) i kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu; p < 0,0001). Szacunki Kaplana-Meiera dotyczące skumulowanej częstości występowania pierwszorzędowego i drugorzędowego złożonego punktu końcowego w czasie przedstawiono na Rycinie 1 i Rycinie 2 poniżej.

Wyniki pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności przedstawiono w Tabeli 3 poniżej.

Tabela 3: Effect of REPATHA on Cardiovascular Events inPatients with Established Cardiovascular Disease in FOURIER

	Placebo		REPATHA		REPATHA vs. Placebo
	N = 13780 n (%)	Stopa zachorowalności (na 100 pacjentolat)	N = 13784 n (%)	Stopa zachorowalności (na 100 lat)	Hazard Ratio (95% CI)
Pierwotny złożony punkt końcowy
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, rewaskularyzacji wieńcowej, hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej	1563 (11.3)	5.2	1344 (9.8)	4.5	0.85 (0.79, 0.92)
Kluczowy drugorzędowy złożony punkt końcowy
Czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu	1013 (7,4)	3,4	816 (5,9)	2.7	0,80 (0,73, 0,88)
Inne drugorzędowe punkty końcowe
Czas do zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych	240 (1,7)	0.8	251 (1.8)	0.8	1.05 (0.88, 1.25)
Czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczynya	426 (3.1)	1.4	444 (3.2)	1.5	1.04 (0.91, 1.19)
Time to first fatal or non-fatal myocardial infarction	639 (4.6)	2.1	468 (3.4)	1.6	0.73 (0.65, 0.82)
Czas do pierwszego śmiertelnego lub nieśmiertelnego udaru mózgu	262 (1.9)	0.9	207 (1.5)	0.7	0.79 (0.66, 0.95)
Czas do pierwszej rewaskularyzacji wieńcowej	965 (7.0)	3.2	759 (5.5)	2.5	0.78 (0.71, 0.86)
Czas do pierwszej hospitalizacji z powodu niestabilnej anginab	239 (1.7)	0.8	236 (1.7)	0.8	0.99 (0,82, 1,18)
a Time to death by any cause is not acomponent of either the primary composite endpoint or key drug composite endpoint. b Nie jest to wstępnie określony punkt końcowy; przeprowadzono analizę ad hoc w celu upewnienia się, że wyniki są podawane dla każdego indywidualnego składnika pierwszorzędowego punktu końcowego.

Rysunek 1: Szacowana skumulowana częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat w badaniu FOURIER

Rysunek 2: EstimatedCumulative Incidence of Key Secondary Composite Endpoint Over 3 Years inFOURIER

Różnica pomiędzy REPATHA a placebo w średniej procentowej zmianie LDL-C od linii podstawowej do tygodnia 12 wynosiła -63%(95% CI: -63%, -62%), a od linii podstawowej do Tygodnia 72 wynosiła -57% (95% CI: -58%,-56%). W Tygodniu 48, mediana LDL-C wynosiła 26 mg/dl w grupieREPATHA, a 47% pacjentów miało LDL-C < 25 mg/dl.

Rozważając wszystkie oceny, wśród pacjentów leczonych produktem REPATHA, 10401 (76%) miało co najmniej jedną wartość LDL-C < 25 mg/dl. Chociaż nie było to porównanie randomizowane, profil bezpieczeństwa był podobny u pacjentów leczonych produktem REPATHA z wyjściową wartością LDL-C< 25 mg/dl w porównaniu z pacjentami leczonymi produktem REPATHA z wyższą wyjściową wartością LDL-C (LDL-C ≥ 40 mg/dl).

W badaniu EBBINGHAUS (NCT02207634), substudycji obejmującej 1974 pacjentów włączonych do badania FOURIER, produkt REPATHA był nie gorszy niż placebo w wybranych dziedzinach funkcji poznawczych ocenianych za pomocą testów neuropsychologicznych w okresie obserwacji o medianie 19 miesięcy.

Pierwotna hiperlipidemia (w tym heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia)

Badanie 2 (LAPLACE-2, NCT01763866) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym 12-tygodniowym badaniem, w którym pacjenci byli początkowo randomizowani do otwartego schematu leczenia określoną statyną przez 4-tygodniowy okres stabilizacji lipidów, a następnie losowo przydzielani do podskórnych wstrzyknięć produktu REPATHA 140 mg co 2 tygodnie, REPATHA 420 mg raz w miesiącu lubplacebo przez 12 tygodni. Do badania włączono 1896 pacjentów z hiperlipidemią, którzy otrzymywali preparat REPATHA, placebo lub ezetymib jako terapię dodatkową do codziennych dawek statyn (atorwastatyny, rosuwastatyny lub simwastatyny). Ezetymib był również włączony jako aktywna kontrola tylko wśród tych, którzy zostali przydzieleni do tła warwastatyny. Ogólnie, średni wiek przy rozpoczęciu badania wynosił 60 lat (zakres: 20-80 lat), 35% miało ≥ 65 lat, 46% stanowiły kobiety, 94% stanowili biali, 4% czarni, a 1% Azjaci; 5% określono jako Latynosów lub Latynosów. Po 4 tygodniach leczenia substytucyjnego średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła od 77 do 127 mg/dl w pięciu ramionach leczenia substytucyjnego.

Różnica pomiędzy produktem REPATHA a placebo w średniej procentowej zmianie LDL-C od linii podstawowej do tygodnia 12 wynosiła -71% (95% CI: -74%, -67%; p < 0,0001) i -63% (95% CI: -68%, -57%; p < 0,0001) odpowiednio dla dawki 140 mg co 2 tygodnie i 420 mg raz w miesiącu. Różnica pomiędzy produktem REPATHA a ezetymibem w średniej procentowej zmianie stężenia LDL-C od linii podstawowej do 12. tygodnia wynosiła -45% (95% CI: -52%, -39%; p < 0,0001) i -41% (95% CI: -47%, -35%; p < 0,0001), odpowiednio dla dawek 140 mg co 2 tygodnie i 420 mg raz w miesiącu. Dodatkowe wyniki przedstawiono w Tabeli 4 i na rycinie 3.

Tabela 4: Wpływ produktu REPATHA na parametry lipidowe u pacjentów z hiperlipidemią stosujących schematy zawierające statyny w tle (średnia zmiana % od linii podstawowej do tygodnia 12 w badaniu LAPLACE-2)

Treatment Group	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Total Cholesterol
REPATHA co 2 tygodnie vs. Placebo co 2 tygodnie (Statyna w tle: atorwastatyna 10 mg lub 80 mg; rosuwastatyna 5 mg lub 40 mg; simwastatyna 40 mg)
Placebo co 2 tygodnie (n = 281)	8	6	5	4
REPATHA 140 mg co 2 tygodnie†, (n = 555)	-63	-53	-49	-36
Średnia różnica w porównaniu z placebo (95% CI)	-71 (-74, -67)	-59 (-62, -55)	-55 (-58, -52)	-40 (-43, -38)
REPATHA raz w miesiącu vs. Placebo raz na miesiąc (statyna w tle: atorwastatyna 10 mg lub 80 mg; rosuwastatyna 5 mg lub 40 mg; simwastatyna 40 mg)
Placebo raz w miesiącu (n = 277)	4	5	3	2
REPATHA 420 mg raz w miesiącu (n = 562)	-.59	-50	-46	-34
Mean difference from placebo (95% CI)	-63 (-68, -57)	-54 (-58, -50)	-50 (-53, -47)	-36 (-39, -33)
REPATHA co 2 tygodnie vs. Ezetymib 10 mg na dobę (statyna w tle: atorwastatyna 10 mg lub 80 mg)
Ezetymib 10 mg na dobę (n = 112)	-17	-16	-14	-.12
REPATHA 140 mg co 2 tygodnie’1 (n = 219)	-63	-52	-49	-36
Średnia różnica w stosunku do ezetymibu (95% CI)	-45 (-52, -39)	-36 (-41, -31)	-35 (-40, -31)	-24 (-28, -20)
REPATHA raz w miesiącu vs. Ezetymib 10 mg na dobę (statyna w tle: atorwastatyna 10 mg lub 80 mg)
Ezetymib 10 mg na dobę (n = 109)	-19	-16	-11	-.12
REPATHA 420 mg raz w miesiącu (n = 220)	-59	-50	-46	-34
Średnia różnica w stosunku do ezetymibu (95% CI)	-41 (-47, -35)	-35 (-40, -29)	-34 (-39, -30)	-22 (-26, -19)
Oszacowania oparte na modelu wielokrotnych obliczeń, który uwzględnia przestrzeganie zasad leczenia. †140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu dają podobne zmniejszenie stężenia LDL-C

Rysunek 3: Wpływ REPATHA na LDL-C u pacjentów z hiperlipidemią w skojarzeniu ze statynami (średnia zmiana % od linii podstawowej do 12. tygodnia w badaniu LAPLACE-2)

Estimates based on a multipleimputation model that accounts for treatment adherence Error bars indicate 95%confidence intervals

Study 3 (DESCARTES,NCT01516879) było wieloośrodkowym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, randomizowanym, kontrolowanym placebo, 52-tygodniowym badaniem z udziałem 901 pacjentów z hiperlipidemią, którzy otrzymywali ustaloną w protokole podstawową terapię obniżającą stężenie lipidów, polegającą na stosowaniu diety obniżającej stężenie cholesterolu samodzielnie lub jako dodatku do atorwastatyny (10 mg lub 80 mg na dobę) lub na połączeniu atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę z ezetymibem. Po ustabilizowaniu terapii, pacjenci byli losowo przydzielani do dodawania placebo lub preparatu REPATHA 420 mg podawanego podskórnie raz w miesiącu. Ogólna średnia wieku na początku badania wynosiła 56 lat (zakres: 25 do 75 lat), 23% miało ≥ 65 lat, 52% stanowiły kobiety, 80% kobiety rasy białej, 8% kobiety rasy czarnej i 6% kobiety rasy azjatyckiej; 6% było pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego. Po ustabilizowaniu się na przypisanej terapii podstawowej, średni wyjściowy poziom LDL-C wynosił od 90 do 117 mg/dl we wszystkich czterech grupach terapii podstawowej.

U tych pacjentów z hiperlipidemią na ustalonej w protokole terapii podstawowej, różnica pomiędzy produktem REPATHA 420 mg raz w miesiącu a placebo w średniej procentowej zmianie poziomu LDL-C od linii podstawowej do tygodnia 52 wynosiła -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) (Tabela 5 i Rycina 4). Dodatkowe wyniki, patrz Tabela 5.

Tabela 5: Effect of REPATHA on Lipid Parameters inPatients with Hyperlipidemia* (Mean % Change from Baseline to Week 52 inDESCARTES)

.

Treatment Group	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholesterol całkowity
Placebo raz w miesiącu (n = 302)	8	8	2	5
REPATHA 420 mg raz w miesiącu (n = 599)	-.47	-39	-38	-26
Mean difference from placebo (95% CI)	-55 (-60, (-50, -50)	-46 (-50, -42)	-40 (-44, -37)	-31 (-34, -28)
Oszacowania na podstawie modelu wielokrotnych obliczeń uwzględniającego przestrzeganie leczenia *Przed randomizacją, *Przed randomizacją pacjenci byli ustabilizowani na terapii podstawowej składającej się z diety obniżającej poziom cholesterolu albo samej, albo jako dodatek do atorwastatyny (10 mg lub 80 mg na dobę) lub połączenia atorwastatyny 80 mg na dobę z ezetymibem.

Rycina 4: Wpływ produktu REPATHA420 mg raz w miesiącu na stężenie LDL-C u pacjentów z hiperlipidemią w badaniu DESCARTES

Estimates based on a multiple imputation model thataccounts for treatment adherence Error bars indicate 95% confidence intervals

Study 4 (MENDEL-2, NCT01763827) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo i aktywnym, 12-tygodniowym badaniem, do którego włączono 614 pacjentów z hiperlipidemią, którzy na początku nie stosowali terapii obniżającej stężenie lipidów. Pacjentów przydzielono losowo do otrzymywania podskórnych wstrzyknięć preparatu REPATHA 140 mg co 2 tygodnie, REPATHA 420 mg raz w miesiącu lub placebo przez 12 tygodni. Jako aktywną kontrolę włączono również podawanie ezetymibu w sposób zaślepiony. Ogólnie, średni wiek przy rozpoczęciu badania wynosił 53 lata (zakres: 20 do 80 lat), 18% miało ≥ 65 lat, 66% stanowiły kobiety, 83% kobiety rasy białej, 7% kobiety rasy czarnej i 9% kobiety rasy azjatyckiej; 11% stanowiły osoby pochodzenia hiszpańskiego lub latynoskiego. Średnia wyjściowa wartość LDL-C wynosiła 143 mg/dl.

Różnica pomiędzy produktem REPATHA i placebo w średniej procentowej zmianie wartości LDL-C od linii podstawowej do tygodnia 12 wynosiła -55% (95% CI: -60%, -50%; p < 0,0001) i -57% (95% CI: -61%, -52%; p <0,0001) odpowiednio dla dawki 140 mg co 2 tygodnie i 420 mg raz w miesiącu. Różnica pomiędzy produktem REPATHA a ezetymibem w zakresie średniej procentowej zmiany stężenia LDL-C od linii podstawowej do tygodnia 12 wynosiła -37% (95% CI: -42%, -32%; p <0,0001) i -38% (95% CI: -42%, -34%; p <0,0001), odpowiednio dla dawki 140 mg co 2 tygodnie i 420 mg raz w miesiącu. Dodatkowe wyniki, patrz Tabela 6.

Tabela 6: Effect of REPATHAon Lipid Parameters in Patients with Hyperlipidemia (Mean % Change fromBaseline to Week 12 in MENDEL-2)

.

Treatment Group	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholesterol całkowity
Placebo co 2 tygodnie (n = 76)	1	0	1	0
Ezetymib 10 mg dziennie (n = 77)	-.17	-14	-13	-10
REPATHA 140 mg co 2 tygodnie† (n = 153)	-.54	-47	-44	-34
Średnia różnica w stosunku do placebo (95% CI)	-55 (-60, -50)	-47 (-52, -43)	-45 (-50, -41)	-34 (-37, -30)
Średnia różnica w stosunku do ezetymibu (95% CI)	-37 (-42, -32)	-33 (-37, -29)	-32 (-36, -27)	-23 (-27, -20)
Placebo raz w miesiącu (n = 78)	1	2	2	0
Ezetymib 10 mg na dobę (n = 77)	-.18	-16	-13	-12
REPATHA 420 mg raz w miesiącu (n = 153)	-56	-49	-46	-35
Średnia różnica w porównaniu z placebo (95% CI)	-57 (-61, -52)	-51 (-54, -47)	-48 (-52, -44)	-35 (-38, -32)
Średnia różnica w stosunku do ezetymibu (95% CI)	-38 (-42, -34)	-32 (-36, -29)	-33 (-36, -29)	-23 (-26,
Estimates based on a multiple imputation model thataccounts for treatment adherence †140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu yieldsimilar reductions in LDL-C

Study 5 (RUTHERFORD-2,NCT01763918) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniem z udziałem 329 pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią (HeFH) przyjmujących statyny z innymi terapiami obniżającymi stężenie lipidów lub bez nich. Pacjenci zostali przydzieleni do otrzymywania podskórnych wstrzyknięć preparatu REPATHA 140 mg co dwa tygodnie, 420 mg raz w miesiącu lub placebo. HeFH rozpoznawano na podstawie kryteriów Simona Brooma (1991). W badaniu 5 u 38% pacjentów występowała kliniczna choroba sercowo-naczyniowa o podłożu miażdżycowym. Średni wiek na początku badania wynosił 51 lat (zakres: 19 do 79 lat), 15% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, 42% stanowiły kobiety, 90% pacjentów było rasy białej, 5% rasy azjatyckiej, a 1% rasy czarnej. Średni poziom LDL-C na początku wynosił 156mg/dL, a 76% pacjentów było leczonych statyną o wysokiej intensywności.

Różnice pomiędzy produktem REPATHA a placebo w średniej procentowej zmianie poziomu LDL-C od początku do tygodnia 12 wynosiły -61% (95% CI: -67%, -55%;p < 0.0001) i -60% (95% CI: -68%, -52%; p < 0,0001) odpowiednio dla dawki 140 mg co 2 tygodnie i 420 mg raz w miesiącu. Dodatkowe wyniki przedstawiono w Tabeli 7 i na rycinie 5.

Tabela 7: Effect of REPATHA on Lipid Parameters inPatients with HeFH (Mean % Change from Baseline to Week 12 in RUTHERFORD-2)

Treatment Group	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholesterol całkowity
Placebo co 2 tygodnie (n = 54)	-.1	-1	-1	-2
REPATHA 140 mg co 2 tygodnie† (n = 110)	-.62	-56	-49	-42
Mean difference from placebo (95% CI)	-61 (-67, -55)	-54 (-60, -49)	-49 (-54, -43)	-40 (-45, -36)
Placebo raz w miesiącu (n = 55)	4	4	4	2
REPATHA 420 mg raz w miesiącu (n = 110)	-.56	-49	-44	-37
Mean difference from placebo (95% CI)	-60 (-68, -52)	-53 (-60, -46)	-48 (-55, -41)	-39 (-45, (-45, -33)
Oszacowania oparte na modelu wielokrotnych obliczeń, uwzględniające przestrzeganie zaleceń dotyczących leczenia †140 mg co 2 tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu dają podobne zmniejszenie stężenia LDL-C

Rycina 5: Wpływ programu REPATHA na stężenie LDL-C u pacjentów z HeFH (średnia zmiana % od linii podstawowej do tygodnia 12 w badaniu RUTHERFORD-2)

Wpływ programu REPATHA na stężenie LDL-C u pacjentów z HeFH – ilustracja

. Ilustracja

N = liczba pacjentów zrandomizowanych i poddanych dawkowaniu w pełnym zestawie analiz Szacunki oparte na modelu wielokrotnych obliczeń uwzględniającym przestrzeganie leczenia Słupki błędów wskazują 95% przedziały ufności

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia (HoFH)

Badanie 6 (TESLA, NCT01588496)było wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, 12-tygodniowym badaniem u 49 pacjentów (niepoddanych terapii lipidowej) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HoFH). W tym badaniu 33 pacjentów otrzymywało podskórne wstrzyknięcia 420 mgof preparatu REPATHA raz w miesiącu, a 16 pacjentów otrzymywało placebo jako uzupełnienie innych terapii obniżających stężenie lipidów (np. statyny, ezetymib). Średni wiek w momencie rozpoczęcia badania wynosił 31 lat, 49% stanowiły kobiety, 90% biali, 4% Azjaci, a 6% inne osoby. Do badania włączono 10 nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat), z których 7 otrzymywało preparat REPATHA. Themean LDL-C na początku badania wynosił 349 mg/dl, wszyscy pacjenci przyjmowali statyny (atorwastatynę lub rosuwastatynę), a 92% ezetimib. Rozpoznanie HoFH postawiono na podstawie potwierdzenia genetycznego lub rozpoznania klinicznego opartego na historii nieleczonego stężenia LDL-C > 500 mg/dl wraz z występowaniem ksantoma przed 10 rokiem życia lub dowodów na występowanie HeFH u obojga rodziców.

Różnica pomiędzy produktem REPATHA a placebo w zakresie średniej procentowej zmiany stężenia LDL-C od linii podstawowej do tygodnia 12 wynosiła -31% (95% CI: -44%, -18%;p < 0,0001). Dodatkowe wyniki przedstawiono w Tabeli 8.

Pacjenci, o których wiadomo, że mają dwa negatywne allele receptora LDL (mała lub żadna funkcja resztkowa) nie reagowali na produkt REPATHA.

Tabela 8: Effect of REPATHA on Lipid Parameters inPatients with HoFH (Mean % Change from Baseline to Week 12 in TESLA)

.

Treatment Group	LDL-C	Non-HDL-C	Apo B	Cholesterol całkowity
Placebo raz w miesiącu (n = 16)	9	8	4	8
REPATHA 420 mg raz w miesiącu (n = 33)	-.22	-20	-17	-17
Średnia różnica w stosunku do placebo (95% CI)	-31 (-44, -18)	-28 (-41, -16)	-21 (-33, -9)	-25 (-36, -14)
Oszacowania oparte na modelu wielokrotnych obliczeń, który uwzględnia przestrzeganie leczenia