1. Co to jest artemizyna i jak jest stosowana w leczeniu malarii?

Wyizolowana z rośliny Artemisia annua, czyli piołunu rocznego, artemizyna i jej pochodne są silnymi lekami znanymi ze swojej zdolności do szybkiego zmniejszania liczby pasożytów Plasmodium we krwi pacjentów z malarią.

Terapie łączone oparte na artemizynie (ACT) są zalecane przez WHO jako leczenie pierwszego i drugiego rzutu w niepowikłanej malarii P. falciparum, jak również w opornej na chlorochinę malarii P. vivax. ACT łączą pochodną artemizyny1 z lekiem partnerskim. Rolą związku artemizyny jest zmniejszenie liczby pasożytów w ciągu pierwszych 3 dni leczenia (redukcja biomasy pasożytów), natomiast rolą leku partnerskiego jest eliminacja pozostałych pasożytów (wyleczenie).

WHO zaleca obecnie 5 różnych ACT.2 W obszarach, w których inne ACT zawodzą, można rozważyć zastosowanie artesunatu-pironarydyny, nowego ACT, który uzyskał pozytywną opinię naukową Europejskiej Agencji Leków.3 Dwa leki do wstrzykiwania, artesunat lub artemether, są zalecane w leczeniu ciężkiej malarii i powinny być stosowane po ACT, gdy pacjent może tolerować leczenie doustne.

Zwiększony dostęp do ACT w krajach zagrożonych malarią był integralną częścią niezwykłego sukcesu, jakim było zmniejszenie globalnego obciążenia malarią w ciągu ostatnich 15 lat. Szacuje się, że w latach 2010-2017 kraje pozyskały 2,74 miliarda kursów leczenia ACT. Szacuje się, że 62% tych zamówień zostało dokonanych dla sektora publicznego.

Jaka jest definicja „oporności na artemizynę”?

Oporność na artemizynę zazwyczaj odnosi się do opóźnienia w usuwaniu pasożytów malarii z krwiobiegu po leczeniu ACT. W rezultacie, związek artemizyny jest mniej skuteczny w usuwaniu wszystkich pasożytów w ciągu 3 dni u pacjentów, którzy są zarażeni malarią oporną na artemizynę.

Ostatnie badania wykazały, że mechanizmy oporności rozwinięte przez pasożyty przeciwko związkom artemizyny dotyczą tylko jednego stadium cyklu rozwojowego pasożytów malarii u ludzi: stadium pierścieniowego. Dlatego też bardziej właściwe jest nazywanie opóźnionego klirensu „częściową opornością”, aby podkreślić tę ograniczoną w czasie i specyficzną dla cyklu cechę. Nie wiadomo, czy częściowa oporność na artemizynę mogłaby dalej ewoluować, wpływając na inne stadia pasożytów, przekształcając się w całkowitą oporność.

Obecnie, nawet jeśli pacjenci są zarażeni pasożytami opornymi na artemizynę, prawie wszyscy pacjenci leczeni ACT są w pełni wyleczeni, pod warunkiem, że lek partnerski jest wysoce skuteczny w danym obszarze geograficznym. W przypadku braku oporności na lek partnera, częściowa oporność na artemizynę rzadko prowadzi do niepowodzenia leczenia. Ponadto nie ma dowodów na to, że sama częściowa oporność na artemizynę spowodowała wzrost zachorowalności i śmiertelności z powodu malarii w GMS. Niemniej jednak odsetek niepowodzeń leczenia wzrasta, gdy obecna jest zarówno oporność na artemizynę, jak i na leki partnerskie ACT, w porównaniu z opornością na sam lek partnerski.

Jaki jest stan częściowej oporności na artemizynę na świecie?

Częściowa oporność na artemizynę prawdopodobnie pojawiła się przed 2001 r. i przed powszechnym wdrożeniem ACT w GMS. Do tej pory została ona potwierdzona w 5 krajach GMS: Kambodży, Laotańskiej Republice Ludowo-Demokratycznej, Birmie, Tajlandii i Wietnamie.

Pod koniec 2013 roku badacze zidentyfikowali nowy marker molekularny: wykazano, że mutacje w domenie śmigła Kelch 13 (K13) są związane z opóźnionym klirensem pasożytów in vitro i in vivo. Ten marker molekularny pozwala na bardziej precyzyjne mapowanie i monitorowanie geograficznego rozkładu oporności. Może to być również mechanizm do retrospektywnego mapowania oporności w dużej liczbie miejsc.

Pasożyty będące nosicielami mutacji w domenie K13 propeller zostały zgłoszone we wszystkich 5 krajach GMS wymienionych powyżej, jak również w Gujanie, gdzie trwają badania mające na celu ocenę wpływu tej mutacji na opóźniony klirens i skuteczność ACT oraz jej potencjalne rozprzestrzenianie się w Ameryce Południowej i poza nią.

Badania molekularne wykazały, że częściowa oporność na artemizynę pojawiła się niezależnie w kilku miejscach w GMS i rozprzestrzeniła się w obrębie subregionu. Mutacja K13 zidentyfikowana w Ameryce Południowej również pojawiła się niezależnie. Ponadto, ostatnie badania in vitro i molekularne wykazały pojawienie się częściowej oporności na artemizynę w Rwandzie; co ważne, pasożyty oporne na leki pojawiły się niezależnie i nie rozprzestrzeniły się do Afryki z Azji Południowo-Wschodniej. Częściowa oporność na artemizynę pojawiła się jako konsekwencja kilku czynników: złych praktyk leczenia, niedostatecznego przestrzegania przez pacjentów zalecanych schematów leczenia przeciwmalarycznego oraz powszechnej dostępności doustnych monoterapii opartych na artemizynie i substandardowych form leku.

Jaki jest obecny stan niepowodzeń ACT na świecie?

Sama oporność na artemizynę rzadko prowadzi do niepowodzenia leczenia. Jednak oporność pasożytów malarii na leki partnerskie ACT może prowadzić do niepowodzenia leczenia (niezależnie od obecności częściowej oporności na artemizynę). W konsekwencji, kilka ACT zawodzi na obszarze Wielkiego Mekongu, gdzie zidentyfikowano zarówno oporność na artemizynę, jak i na leki partnerskie ACT.

Geograficzny zakres problemu może szybko się rozszerzyć i mieć ważne konsekwencje dla zdrowia publicznego: rozprzestrzenianie się lub niezależne pojawianie się oporności na leki partnerskie lub oporności wielolekowej na całym świecie może stanowić zagrożenie dla zdrowia publicznego, ponieważ obecnie nie jest dostępny żaden alternatywny lek przeciwmalaryczny o tym samym poziomie skuteczności i tolerancji, co ACT.

Skuteczność zalecanych przez WHO ACT jest oceniana poprzez badania skuteczności terapeutycznej (TES). Takie badania prowadzone w regularnych odstępach czasu w tych samych miejscach pozwalają na wczesne wykrycie spadku skuteczności leku, dostarczając dowodów do kierowania krajową polityką leczenia malarii.

Jak WHO wspiera kraje w ich wysiłkach na rzecz rozwiązania problemu oporności wielolekowej, w tym częściowej oporności na artemizynę i oporności na leki partnerskie ACT?

WHO współpracuje z krajowymi programami zwalczania malarii, instytucjami badawczymi i innymi partnerami – w obrębie i poza obszarem GMS – w celu mapowania występowania częściowej oporności na artemizynę i oporności na leki partnerskie; ta ostatnia jest równie ważna ze względu na konsekwencje niepowodzeń w leczeniu ACT.

TES pozostają podstawowym narzędziem monitorowania skuteczności leczenia przeciwmalarycznego zalecanego na poziomie krajowym we wszystkich krajach. Markery molekularne są atutem dla wczesnych sygnałów ostrzegawczych lub do zbadania, czy niepowodzenia w leczeniu ACT były wynikiem oporności. Aby poprawić reakcję na oporność wielolekową w GMS, kraje, przy wsparciu WHO i partnerów, stale gromadzą i analizują dane jakościowe w punktach referencyjnych w całym subregionie.

Zmniejszenie częstości występowania malarii w GMS – z ostatecznym celem eliminacji – zmniejszy ryzyko rozprzestrzeniania się pasożytów opornych na wiele leków poza GMS. We współpracy z krajowymi programami walki z malarią i partnerami WHO kierowała opracowaniem Strategii eliminacji malarii w Subregionie Wielkiego Mekongu (2015-2030). Wzywając do natychmiastowego działania, strategia wzywa do wyeliminowania wszystkich gatunków malarii ludzkiej w całym GMS do 2030 r., z priorytetowymi działaniami skierowanymi do obszarów, w których zidentyfikowano wielolekooporne pasożyty malarii.

• Strategia eliminacji malarii w Wielkim Subregionie Mekongu (2015-2030)

Dzięki wskazówkom technicznym WHO wszystkie kraje GMS opracowały krajowe plany eliminacji malarii. W miarę jak kraje wdrażają te plany, WHO zapewnia stałe wsparcie techniczne za pośrednictwem swoich 5 biur krajowych GMS, biur regionalnych w New Delhi i Manili oraz centrali Organizacji w Genewie.

W 2017 roku WHO uruchomiła program Mekong Malaria Elimination (MME). Zespół subregionalny MME w Phnom Penh w Kambodży wspiera strategię eliminacji malarii w GMS, ułatwiając koordynację i dialog między partnerami, komunikując się z zewnętrznymi interesariuszami i koordynując inicjatywy transgraniczne.

Pilne działania teraz przyniosą znaczne oszczędności w dłuższej perspektywie, poprawiając trwałość i wpływ na zdrowie publiczne interwencji w zakresie malarii na całym świecie.

Kto finansuje te wysiłki?

Walka o wyeliminowanie malarii w GMS jest wspierana dzięki hojnym wpłatom od wielu darczyńców, w tym: australijskiego Departamentu Spraw Zagranicznych i Handlu, Fundacji Billa & Melindy Gates, Globalnego Funduszu Walki z AIDS, Gruźlicą i Malarią (Global Fund), brytyjskiego Departamentu Rozwoju Międzynarodowego oraz amerykańskiej Agencji Rozwoju Międzynarodowego.

W odpowiedzi na pojawienie się częściowej oporności na artemizynę w GMS, Globalny Fundusz uruchomił Regionalną Inicjatywę na rzecz Oporności na Artemizynę (RAI) w 2013 roku. Finansowanie zapewnione w ramach tej inicjatywy umożliwiło krajom zakup i dystrybucję towarów, takich jak trwałe moskitiery owadobójcze (LLIN), szybkie testy diagnostyczne i leki o gwarantowanej jakości. W 2017 roku Globalny Fundusz ogłosił rozszerzenie RAI (RAI2E), przeznaczając dodatkowe 242 mln USD na okres od 2018 do 2020 roku. WHO współpracuje z krajami GMS i Globalnym Funduszem, aby zoptymalizować wykorzystanie tego finansowania w subregionie.

Co jeszcze należy zrobić, aby przeciwdziałać temu zagrożeniu?

Zwiększenie skali interwencji zapobiegawczych i kontrolnych oraz wdrożenie wszystkich zaleceń WHO wymaga znacznych środków finansowych, długoterminowego zaangażowania politycznego i silnej współpracy transgranicznej. Kraje endemiczne poza GMS – a w szczególności w Regionie Afrykańskim WHO, gdzie malaria zabrała szacunkowo 404 500 istnień ludzkich w 2017 roku – muszą również zidentyfikować dodatkowe zasoby, aby zapobiec pojawieniu się i rozprzestrzenianiu częściowej oporności na artemizynę i leki partnerskie.

Jednym z najpilniejszych wyzwań jest wzmocnienie regulacji rynku farmaceutycznego oraz usunięcie z rynków na całym świecie raz na zawsze doustnych monoterapii opartych na artemizynie i leków niespełniających norm.

Niniejsze Q&A zostało pierwotnie wydane w kwietniu 2013 r. i zostało ostatnio zaktualizowane w maju 2019 r.

Przypisy

1. Pochodne artemizyny obejmują artesunat, artemether i dihydroartemizynę.
2. artesunat-amodiaquina; artesunat-mefloquina; artesunat+sulfadoksyna-pirymetamina; artemether-lumefantryna; dihydroartemizyna-piperaquina.
3. Poprzez procedurę regulacyjną znaną jako artykuł 58, Europejska Agencja Leków (EMA) ocenia jakość, bezpieczeństwo i skuteczność leków, które są przeznaczone wyłącznie do stosowania poza Unią Europejską.

.