Prostaglandyny mogą przynieść korzyści pacjentom z jaskrą jako leki pierwszego rzutu
Subskrybuj
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Back to Healio
Obecnie, początkowa terapia jaskry z otwartym kątem opiera się na zmniejszeniu ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) za pomocą leków w celu uzyskania ciśnienia docelowego. W pierwszych tygodniach lub miesiącach terapii rozpoczyna się podawanie leku i ocenia się jego skuteczność oraz profil działań niepożądanych. Jeśli jest on skuteczny w obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego i wolny od poważnych działań niepożądanych, lek jest kontynuowany.
Przez wiele lat miejscowe beta-blokery były pierwszą klasą leków stosowanych w leczeniu pierwotnej jaskry z otwartym kątem przesączania (POAG). Oceniając leki pod względem różnych parametrów, miejscowe beta-blokery plasowały się na szczycie lub blisko szczytu w porównaniu z alternatywnymi lekami, mimo że ich ogólnoustrojowy profil działań niepożądanych pozostawiał wiele do życzenia. Od czasu wprowadzenia beta-blokerów pojawiły się nowe leki: inhibitory anhydrazy węglowej, alfa-agoniści, ale beta-blokery pozostały na pierwszym miejscu lub blisko niego na listach leków pierwszego rzutu w jaskrze.
Ostatnio krajobraz terapeutyczny uległ zmianie, ponieważ dostępnych stało się kilka leków zawierających prostaglandyny lub leki typu prostaglandyn, które oferują korzyści w porównaniu z beta-blokerami i innymi lekami przeciwjaskrowymi, zarówno w odniesieniu do ich skuteczności, jak i profilu działań niepożądanych.
Receptory prostanoidowe
Prostaglandyny są naturalnie występującymi kwasami tłuszczowymi, które aktywują receptory prostanoidowe. Po ich aktywacji, receptory te zwiększają odpływ pęcherzykowy poprzez przebudowę macierzy pozakomórkowej w mięśniu rzęskowym i wokół niego. Dzięki temu woda wodnista może wydostać się przez tkankę naczyniową i twardówkę.
Unoprostone isopropyl jest sklasyfikowany jako dokozanoid, ponieważ zaczyna się od kwasu dokozaheksaenowego. Jego analog wydaje się być częściowym agonistą receptora FP. Travoprost jest podobny do latanoprostu jako pełny agonista receptora FP, podczas gdy bimatoprost jest opisany jako prostamid z nieznanym dokładnie stymulowanym receptorem, choć nie wydaje się stymulować receptora FP.
Prostamidy: nowa klasa?
Jednym z pytań jest, czy prostamidy są nową klasą leków, czy podgrupą prostaglandyn. Obecnie wiele osób postrzega je jako rodzaj prostaglandyn, ponieważ ich skuteczność, mechanizm działania i profil działań niepożądanych są podobne do leków prostaglandynowych. Jeśli prostamidy są nową klasą leków, to bimatoprost powinien mieć działanie addytywne w stosunku do innych prostaglandyn, co pozwoliłoby na jeszcze większą elastyczność w leczeniu jaskry z otwartym kątem przesączania. Jednak w chwili obecnej, poza danymi firm farmaceutycznych, nie ma zbyt wielu informacji potwierdzających, czy bimatoprost jest częścią nowej kategorii leków.
Latanoprost, jako pierwowzór klasy leków prostaglandynowych, stał się dostępny w 1996 roku i szybko wysunął się na czoło terapii jaskry. Po drodze zmienił nasze wyobrażenie o tym, co może robić lek na jaskrę. PGF2a jest receptorem prostaglandynowym stymulowanym przez latanoprost, travoprost i w mniejszym stopniu izopropylowy unoproston, który prowadzi do zwiększenia odpływu pęcherzykowego. W przeciwieństwie do tego, bimatoprost nie wydaje się aktywować receptora PGF2a, chociaż zwiększa zarówno odpływ pęcherzykowy, jak i odpływ przez siateczkę trabekularną. Czy każdy sposób odpływu jest dotknięty w równym stopniu, czy też jeden bardziej niż drugi, wciąż wymaga ustalenia.
Izopropyl Unoprostone, podobnie jak bimatoprost, również zwiększa zarówno odpływ trabekularny, jak i uveoscleral. Nie będzie zaskoczeniem, jeśli w niedalekiej przyszłości okaże się, że zarówno latanoprost jak i travoprost również zwiększają, przynajmniej w pewnym stopniu, wypływ z siateczki trabekularnej. Wreszcie, latanoprost i travoprost są prolekami, ponieważ po przeniknięciu przez rogówkę są przekształcane do biologicznie aktywnego składnika. Oba są skuteczne w znacznie niższych stężeniach niż pozostałe leki z grupy prostaglandyn i prostaglandyn (stężenie izopropylu unoprostonu wynosi 0,15%, bimatoprostu 0,03%, latanoprostu 0,005%, a travoprostu 0,004%).
Ustalenie, czy bimatoprost i izopropyl unoprostonu mają inny profil działań niepożądanych, miejscowo lub ogólnoustrojowo, ponieważ nie są prolekami lub z powodu ich większego stężenia, będzie wymagało niezależnych badań, jak również uważnej obserwacji w celu rozpoznania i zrozumienia.
Ocena nowych środków
Jakie kryteria powinny być stosowane do oceny nowych leków? Oczywistymi kryteriami są skuteczność, bezpieczeństwo, łatwość stosowania i koszt. Wszystkie prostaglandyny z wyjątkiem izoprostonu izopropylowego wydają się konsekwentnie zmniejszać IOP o 30% lub więcej przy niskim wskaźniku braku odpowiedzi. Niewiele informacji na temat skuteczności travoprostu i bimatoprostu, najnowszych leków prostaglandynowych, jest dostępnych poza danymi przekazanymi do Food and Drug Administration przez poszczególne firmy.
Dane FDA są imponujące, oba leki wykazują zmniejszenie ciśnienia wewnątrzgałkowego o 30% do 38%. Jedną z unikalnych cech travoprostu jest jego zwiększona skuteczność u Afroamerykanów, co jest zarówno niezwykłe, jak i mile widziane. U osób rasy kaukaskiej dane dotyczące obu nowych leków wydają się być podobne, ale aby to potwierdzić, potrzebne są niezależne badania.
Analiza podgrup jest częścią procesu zatwierdzania nowych leków przez FDA od 13 lat, ale niewiele leków jakiegokolwiek typu wykazało różnice między rasami lub płciami. W przypadku travoprostu różnica ta wynosi około 1-mm Hg dodatkowej redukcji IOP. Z danych FDA wynika, że zarówno bimatoprost jak i travoprost wydają się oferować nieco większą skuteczność niż latanoprost, ale do ich potwierdzenia potrzebne są niezależne badania.
Profil skutków ubocznych
Profil skutków ubocznych wszystkich prostaglandyn jest doskonały, z hiperemią jako najczęstszym problemem. Sporadycznie występują przypadki przedniego zapalenia błony naczyniowej oka, wzrostu rzęs, torbielowatego obrzęku plamki żółtej lub zmiany koloru tęczówki. Chociaż początkowo hiperemia może być znaczna, szczególnie w przypadku nowszych prostaglandyn, ma ona tendencję do ustępowania w ciągu pierwszych tygodni stosowania. Jeżeli pacjenci zostaną poinformowani o możliwości wystąpienia hiperemii, mogą lepiej poradzić sobie z tym często przemijającym problemem i go zaakceptować. Hiperemia, która nie zmniejsza się w ciągu pierwszych tygodni terapii lub której towarzyszą objawy, może być spowodowana inną przyczyną, taką jak zapalenie przedniego odcinka błony naczyniowej oka, i musi być poddana dalszej ocenie. Obie najnowsze prostaglandyny wydają się mieć większą częstość występowania hiperemii niż latanoprost, jednak u większości osób nie prowadzi to do odstawienia leku.
Wzrost rzęs jest kolejnym częstym efektem ubocznym, który jest bardziej problemem kosmetycznym niż istotnym problemem. Najlepiej można go zaobserwować, patrząc na pacjenta z profilu i jest on najbardziej widoczny podczas wykonywania tonometrii, gdy rzęsy przeszkadzają.
Jedyne dostępne obecnie dane porównujące częstość występowania działań niepożądanych pochodzą z materiałów przedłożonych w ramach procesu zatwierdzania przez FDA i są wydrukowane na ulotkach dołączonych do opakowań poszczególnych leków. Częstość występowania suchości oczu wynosiła od 1% do 4% dla travoprostu i latanoprostu oraz 10% dla bimatoprostu, natomiast częstość występowania świądu wynosiła od 5% do 10% dla travoprostu, od 5% do 15% dla latanoprostu i 15% dla bimatoprostu. Określenie, czy istnieją znaczące różnice, będzie wymagało naszego stosowania przez pewien okres czasu, jak również niezależnych badań.
Łatwość stosowania
Jeśli chodzi o łatwość stosowania, latanoprost, bimatoprost i travoprost mają dawkowanie raz dziennie; izopropyl unoprostonu wymaga schematu dwa razy dziennie. Podczas gdy latanoprost, bimatoprost i travoprost są zalecane do stosowania przed snem, jest to po części dlatego, że hiperemia, kiedy jest największa, występuje podczas snu.
Dane z różnych badań nad latanoprostem dostarczają sprzecznych informacji dotyczących tego, która pora dnia dawkowania prowadzi do najlepszej redukcji IOP. Różnice między badaniami są niewielkie. Dla bimatoprostu i travoprostu nie było różnicy w redukcji IOP, jeśli lek był podawany rano lub w porze snu, chociaż ulotka dołączona do opakowania zaleca stosowanie w porze snu. U osób, które często pomijają dawkę nocną, łatwiejsze może być stosowanie leku po przebudzeniu. Również w przeciwieństwie do latanoprostu, żaden z nowszych leków nie wymaga przechowywania w lodówce przed otwarciem, co będzie pomocne dla niektórych osób.
Wskazania do stosowania prostaglandyn
Wskazania do stosowania prostaglandyn widoczne na ulotce dołączonej do opakowania są następujące: zmniejszenie podwyższenia ciśnienia wewnątrzgałkowego u pacjentów z jaskrą z otwartym kątem przesączania lub nadciśnieniem ocznym, którzy nie tolerują innych leków obniżających ciśnienie wewnątrzgałkowe lub niewystarczająco reagują (nie osiągnęli docelowego ciśnienia wewnątrzgałkowego określonego po wielokrotnych pomiarach w czasie) na inny lek obniżający ciśnienie wewnątrzgałkowe.
Z tego zestawu wskazań wynika, że umiejscowienie prostaglandyn w schemacie terapeutycznym jest stałe i zdegradowane do statusu drugorzędnego. W rzeczywistości wskazania do stosowania danego leku mogą być modyfikowane, jeśli lekarz uzna, że leży to w najlepszym interesie chorego. Taka sytuacja miała miejsce dość często w przypadku stosowania prostaglandyn, ponieważ wielu lekarzy dostrzegło ich zalety i zalecało je jako lek początkowy. Ostatnie dane sugerują, że około 35% wszystkich recept na latanoprost jest przepisywanych jako początkowy lek na jaskrę. Jeśli chodzi o koszty, wydaje się, że nie ma większego zróżnicowania pomiędzy prostaglandynami, ponieważ wszystkie są wyceniane podobnie.
Dodatkowe korzyści
Wreszcie, pojawiły się doniesienia, że kilka z nowych leków może mieć dodatkowe korzyści terapeutyczne poza obniżeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego. Dane z badań na zwierzętach wykazały, że izoproston izopropylowy hamuje endotelinę-1, czego spodziewanym efektem jest mniejsze zwężenie naczyń krwionośnych i większy przepływ krwi do tylnej części oka. Ponadto, praca z unoprostonem, jak również z innymi lekami stosowanymi miejscowo (betaksolol, travoprost) wykazała, że w postaci miejscowej znaczne ilości docierają do tylnej części oka, w tym do głowy nerwu wzrokowego.
Wykazano również, że unoproston, ze względu na swój aktywny składnik, ma właściwości neuroprotekcyjne u szczurów. Podobnie, travoprost poprawiał przepływ krwi do głowy nerwu wzrokowego u królików.
Wyzwania związane z badaniami
Mimo to, praca z modelami zwierzęcymi nie jest łatwo przekładana na ludzi. A nawet praca na ludziach nie zawsze przekłada się na zmiany w sposobie leczenia jaskry. Pomiary klinicznego wpływu przepływu krwi i neuroprotekcji są niezwykle trudne do udokumentowania. Długoterminowe badania z wykorzystaniem perymetrii lub obrazowania nerwu wzrokowego i porównywanie jednej grupy z grupą kontrolną jest trudne, żmudne i kosztowne.
Dekadę temu, praca wykonana przez Drance’a, Bracha i Flammera pokazała, że betaksolol stosowany przez okres 2 do 3 lat wydawał się pozytywnie wpływać na zachowanie pola widzenia w porównaniu z timololem. Mimo to, z wielu powodów, praca ta nigdy nie przełożyła się na zmiany w naszej praktyce, a obniżenie ciśnienia wewnątrzgałkowego nadal było Świętym Graalem. Obecnie, z lekami, które obniżają IOP lepiej niż cokolwiek wcześniej widzianego, drugorzędne czynniki, takie jak przepływ krwi, mogą być ponownie odsunięte na peryferia z powodu trudności w potwierdzeniu jakichkolwiek twierdzeń, że konkretny lek ma wpływ na te czynniki. Tylko czas i dodatkowe badania pokażą, jak istotne są nowe leki w tych innych obszarach.
Potrzeba więcej prostaglandyn?
Czy potrzebujemy więcej niż jednego środka prostaglandynowego? Latanoprost jest z nami od kilku lat. Chociaż w większości przypadków jest skuteczny, większość klinicystów ma pacjentów, którzy albo nie reagują, albo wykazują zmniejszoną skuteczność z czasem, albo rozwijają się u nich alergie lub działania niepożądane, co powoduje, że latanoprost musi zostać odstawiony. W przypadku miejscowych beta-blokerów, konwencjonalna mądrość głosiła, że jeśli u danej osoby rozwinie się tolerancja lub alergia na jeden lek z tej klasy, najlepiej jest przejść do innej kategorii leków. Czy tak samo jest z prostaglandynami?
Podczas gdy żadne badania nie są dostępne w tym czasie, niepotwierdzone dowody wskazują, że pacjenci, którzy nie reagowali lub rozwinęli tolerancję na latanoprost mogą pokazać pozytywną odpowiedź z travoprostem lub bimatoprostem. Osoby, u których wystąpiły działania niepożądane, takie jak zapalenie błony naczyniowej oka lub torbielowaty obrzęk plamki, w większości przypadków wykazałyby podobną odpowiedź na którykolwiek z nowszych leków, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku rozpoczęcia stosowania tych leków. Jeśli bimatoprost jako prostamid należy do innej klasy leków niż prostaglandyny, powinien wykazywać synergię z travoprostem lub latanoprostem. Potrzebne są badania, aby odpowiedzieć na te pytania.
Prostaglandyny jako klasa leków stanowią poprawę w stosunku do beta-blokerów, alfa agonistów, miejscowych inhibitorów anhydrazy węglowej lub innych leków w odniesieniu do ich zdolności do obniżania IOP, biorąc pod uwagę działania niepożądane, powikłania i łatwość stosowania. Są one bezpieczne i skuteczne. Początkowo zalecano ostrożność z uwagi na obawę przed nieznanymi powikłaniami. Obecnie mamy kilkuletnie doświadczenie z tą klasą leków i rozumiemy je lepiej. Ze względu na ich zalety, większość pacjentów odniosłaby korzyści z ich stosowania jako leków podstawowych w terapii jaskry, choć, jak w przypadku każdego leku, należy zachować ostrożność.
Subskrybuj
Click Here to Manage Email Alerts
Click Here to Manage Email Alerts
Back to Healio
Powrót do Healio
.