WPROWADZENIE

Produkty skojarzone są definiowane jako terapie łączące dwa lub więcej produktów (lek/urządzenie, lek biologiczny/urządzenie, lek biologiczny/leki lub lek/urządzenie/biologie) regulowane i sprzedawane jako pojedyncza jednostka. Wraz z rozwojem tych terapii i sposobów leczenia farmakologicznego i biologicznego wzrosła również potrzeba opracowania odpowiednich mechanizmów dostarczania dla tych zastosowań. Podczas opracowywania produktu skojarzonego należy rozważyć wiele kwestii – relacje między rozwojem urządzenia a lekiem farmaceutycznym lub biologicznym, wczesne ustanowienie strategii regulacyjnych i klinicznych, zrozumienie potrzeb użytkowników, określenie wymagań dotyczących produktu, a także zmienność produkcji urządzenia.

STRATEGIA ROZWOJU &SKALOWANIE

Efektywny proces rozwoju produktu skojarzonego rozpoczyna się od zrozumienia strategii regulacyjnych/klinicznych. Stworzenie strategii na wczesnym etapie pomoże zapewnić dostosowanie rozwoju urządzenia do rozwoju farmaceutycznego (leku) lub biologicznego i obowiązujących wymagań regulacyjnych, co z kolei skróci czas wprowadzenia produktu na rynek.

Zintegrowana strategia regulacyjna/kliniczna znacząco obniża ryzyko produktu na wczesnym etapie rozwoju, a także zmniejsza liczbę pytań ze strony agencji dokonującej przeglądu.

Strategia regulacyjna
Złożenie wniosku regulacyjnego dotyczącego produktu skojarzonego wiąże się z wypełnieniem wymagań dotyczących leków/biologii oraz skalowanej wersji pliku historii projektu urządzenia. Ilość dokumentacji dotyczącej rozwoju urządzenia może się różnić w zależności od wiodącej agencji regulacyjnej, w oparciu o główny sposób działania produktu (PMOA), dokonującej przeglądu dokumentacji (urządzenie – CDRH, lek – CDER lub lek biologiczny – CBER). Wyznaczenie PMOA z najprostszą formą zamierzonego użycia jest kluczem do sprawnego złożenia wniosku. W związku z tym, istnieją dwa pytania do rozważenia.

Co to jest PMOA produktu skojarzonego?
PMOA jest głównym składnikiem terapeutycznym, który zeruje na zamierzonym zastosowaniu produktu skojarzonego. Na przykład, w przypadku stentu uwalniającego lek do otwierania chorych tętnic, PMOA to zdolność urządzenia do otwierania tętnicy. Lek zapewnia drugorzędną PMOA jako „pomoc”. W tym przykładzie produkt zostanie prawdopodobnie zgłoszony przez Centrum ds. Urządzeń i Zdrowia Radiologicznego (CDRH) FDA, które zatwierdza i rejestruje urządzenia medyczne. Jeśli PMOA jest związany z lekiem/urządzeniem składnik produktu leku, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) będzie wiodącym ośrodkiem FDA. Przydzielona agencja dokonująca przeglądu może/może nie być zaangażowana w inspekcje cGMP/PAI dla zarejestrowanych obiektów. Jednakże agencja wiodąca zazwyczaj zleca przegląd pozostałych części składowych swoim odpowiednikom.

Na koniec, sponsor musi określić PMOA. Firmy mające trudności z określeniem PMOA mogą złożyć wniosek o wyznaczenie (RFD), co umożliwi FDA wydanie wiążącego orzeczenia. Jeśli nie jest to jasne, agencja użyje algorytmu, aby skategoryzować PMOA urządzenia.

Jakie wnioski marketingowe będą wymagane?
W zależności od PMOA i wiodącego ośrodka FDA, producent może być zobowiązany do przeprowadzenia badań klinicznych przy użyciu jednego lub więcej z poniższych rozwiązań – zwolnienie z obowiązku przeprowadzenia badań (IDE) dla urządzenia oraz nowy lek (IND) lub nowy wniosek o dopuszczenie do obrotu (NDA) dla leku. Określenie ścieżki składania wniosków jest niezbędne do zrozumienia strategii badań klinicznych. W konsekwencji wiedza ta pomaga zidentyfikować harmonogram rozwoju urządzenia i poziom solidności produktu niezbędny przed złożeniem wniosku.

Strategia kliniczna
Strategia kliniczna ustanawia krytyczne kamienie milowe dla rozwoju urządzenia, takie jak kiedy potrzebne są prototypy wykonalności lub elektronika i rozwój oprogramowania na poziomie płyty głównej. Te kamienie milowe są kontynuowane przez cały proces, aż do momentu, gdy powinny zostać zakończone testy weryfikacji projektu i gdy produkt komercyjnie równoważny musi być dostępny. Wczesne badania kliniczne mogą być prowadzone na urządzeniach prototypowych, które wytwarzają podstawową technologię urządzenia, ale nie wymagają urządzenia w jego ostatecznej konfiguracji komercyjnej. Istnieje jednak moment, w którym urządzenie musi być „podobne do produkcyjnego” i wytwarzane zgodnie z pełnymi zasadami cGMP, zweryfikowane w odniesieniu do wymagań wejściowych projektu i zwalidowane w celu wykazania, że spełnia ono zamierzone zastosowanie i potrzeby. To właśnie wtedy cenne jest posiadanie zintegrowanej strategii regulacyjnej/klinicznej pomiędzy klientem a CMO/dostawcą.

Niezbędne jest, aby zespół opracowujący urządzenie rozumiał krytyczne etapy rozwoju leku, tak aby odpowiednie zasoby zostały zastosowane i aby można było określić, czy urządzenie osiągnie poziom wydajności i powtarzalności niezbędny do prowadzenia skutecznego rozwoju leku. Zrozumienie harmonogramu klinicznego na wczesnym etapie pomaga zapewnić najbardziej efektywne podejście poprzez odpowiednie skalowanie strategii rozwoju.

Miejsce prowadzenia badań jest również ważne; zazwyczaj łatwiej jest zarejestrować pacjentów i mniej kosztowne jest prowadzenie badań poza USA. Jednak FDA może być mniej skłonna do zaakceptowania danych klinicznych ze względu na zaufanie do planu badania danych klinicznych sponsora i samej integralności danych. Dzięki wytycznym na ten temat z 2015 r. firmy mają jaśniejsze wytyczne i lepszą drogę do akceptacji.

ZROZUMIENIE POTRZEB PRODUKTU
Zdefiniowanie potrzeb użytkownika, firmy lub interesariusza ma fundamentalne znaczenie dla opracowania produktu, który odniesie sukces. Aby zaspokoić te potrzeby, produkt musi być:

• Użyteczny – spełniać określoną potrzebę

• Użyteczny – łatwy do zrozumienia i manipulacji

• Pożądany – atrakcyjny dla zamierzonego użytkownika, dzięki czemu zostanie. przyjęty do ich codziennego użytku

• Manufacturable – wyjście procesu jest zgodne z rzeczywistą wartością lub pożądanym celem i powtarzalne

Zintegrowany proces rozwoju produktu, łączący zasady projektowania zorientowanego na człowieka z solidną filozofią projektowania dla produkcji, zwiększa prawdopodobieństwo sukcesu i szybkość wprowadzenia produktu na rynek. Ponadto, aby w pełni zrozumieć potrzeby użytkownika, konieczne są odpowiednie poziomy badań projektowych.

Wymagania produkcyjne

Potrzeby użytkowników i zainteresowanych stron zidentyfikowane podczas opracowywania urządzenia są następnie przekładane na wymagania wejściowe projektu (wymagania dotyczące produktu) – z inżynieryjnym poziomem szczegółowości – i ostatecznie na specyfikacje produkcyjne. Produkty kombinowane składają się z wielu podsystemów, które muszą być dobrze zdefiniowane i zrozumiane, aby zapewnić, że produkt będzie działał zgodnie z przeznaczeniem. Gdy oprogramowanie i elektronika stanowią integralną część urządzenia do podawania leków, występuje dodatkowa złożoność procesu opracowywania. Chociaż niektóre wymagania można rozpatrywać niezależnie, należy opracować zestaw wymagań dotyczących integracji leku i urządzenia – z naciskiem na sposób, w jaki każda część składowa może negatywnie wpływać na drugą.

Po ustaleniu docelowego profilu produktu (TPP) substancji leczniczej powiązanie go z materiałoznawczymi aspektami rozwoju urządzenia jest kluczowe dla takich zagadnień, jak stabilność, toksyczność i badania ADME. Jednym ze sposobów wyraźniejszego zdefiniowania tej relacji jest wczesny etap rozwoju, z wykorzystaniem Quality-by-Design (QbD). QbD (stanowisko dotyczące leku) i proof-of-concept (urządzenie) nie wykluczają się wzajemnie. Poprzez opracowanie przestrzeni projektowej, QbD pomaga ustalić docelowy profil produktu (TPP) substancji leczniczej. Na przestrzeń projektową dla TPP mogą jednak wpływać właściwości materiałów (urządzenia do podawania leków), z którymi produkt ma kontakt. Ta potencjalna interakcja w czasie (stabilność) może ewentualnie zmienić skuteczność leku, sterylność itp., co z kolei obniża skuteczność i efektywność produktu leczniczego dla efektu terapeutycznego.

Drug Performance
Wymagania, które koncentrują się na samym leku, zazwyczaj opisują, w jaki sposób cząsteczka i formulacja muszą być skonfigurowane, aby lek miał pożądany efekt po wejściu w interakcję z pacjentem. Wymagania te często obejmują farmakokinetykę, farmodynamikę i inne definicje działania farmakologicznego.

Device Performance
Wymagania specyficzne dla urządzenia zazwyczaj opisują, jak urządzenie będzie oddziaływać z użytkownikiem i jak lek będzie przygotowany do podania. Inżynieria czynników ludzkich, badania projektowe i wzornictwo przemysłowe (wspólnie znane jako projektowanie zorientowane na człowieka) odgrywają istotną rolę w ustalaniu tych wymagań dotyczących urządzeń. Sposób używania wyrobu ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia, że lek jest dostarczany zgodnie z przeznaczeniem. Produkty łączone powinny być łatwe w użyciu, a podczas procesu rozwoju należy ocenić odpowiednie poziomy ryzyka dla użytkownika. Formalne badania użyteczności, na wczesnym etapie procesu rozwoju, stanowią podstawę projektu urządzenia i technicznych badań wydajności.

Drug &Deintegracja urządzenia
Opracowanie wymagań dotyczących miejsc, w których urządzenie ma wpływ na działanie leku, jest najtrudniejszą częścią tego procesu. Partnerstwo pomiędzy zespołami opracowującymi leki i urządzenia jest niezbędne do osiągnięcia sukcesu, wraz ze zrozumieniem potrzeb każdej z grup (edukacja dwustronna). Firmy opracowujące urządzenia muszą zrozumieć mechanikę dyspersji leku (np. aerozol, transdermalna, podskórna), aby zidentyfikować cechy urządzenia, które mogą wpływać na dostarczanie leku. Podobnie firmy zajmujące się opracowywaniem leków muszą zrozumieć produkcję urządzeń i ich zmienność, zwracając jednocześnie uwagę na dobór materiałów – może to mieć wpływ na dostarczanie leków i ich działanie.

Obydwie grupy muszą również zrozumieć charakter opracowywania urządzeń i kliniczny charakter opracowywania leków, aby te krytyczne interfejsy mogły być wcześnie zidentyfikowane, określone ilościowo i ustabilizowane oraz aby można było generować solidne dane kliniczne. Poniżej przedstawiono przykłady interfejsów lek/urządzenie oraz sposób, w jaki obie grupy mogą generować wymagania.

System zamykania pojemników
Urządzenia są często uważane za część lub całość systemu zamykania pojemników (CCS). Zgodnie z FDA Guidance for Industry-Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics, „System zamknięcia pojemnika odnosi się do sumy komponentów opakowania, które razem zawierają i chronią formę dawkowania. Obejmuje to elementy opakowania pierwotnego i elementy opakowania wtórnego, jeżeli te ostatnie mają na celu zapewnienie dodatkowej ochrony produktu leczniczego.” To krytyczne rozróżnienie jest ważne, ponieważ fiolki, ampułki, butelki lub formowane komponenty, których firma używa do przechowywania leku muszą być testowane razem z lekiem i być uważane za „całość” podczas procesu rozwoju produktu.

Integralność i skuteczność produktu leczniczego są dodatkowymi aspektami, dla których CCS muszą być dokładnie przetestowane pod kątem warunków brzegowych. Każde potencjalne naruszenie CCS dla produktu sterylnego, pozajelitowego lub wstrzykiwanego może wprowadzić produkty uboczne, toksyny, zanieczyszczenia lub inne obce materiały, które mogą wpłynąć na profil stabilności produktu leczniczego; produkt leczniczy może być mniej skuteczny w docelowym stanie chorobowym, reakcje niepożądane mogą się ujawnić z powodu obcych materiałów lub zdegradowanego produktu, lub kombinacja tych dwóch rzeczy może się zdarzyć. CCS musi pozwolić na integralność produktu w całym łańcuchu dostaw aż do końca okresu ważności.

Formulacja
Formulacja leku może wpływać na to, jak lek się porusza, współdziała z i jest dostarczany przez wyrób. Niektóre preparaty mogą być wrażliwe na ścinanie molekularne i wymagają powolnego, laminarnego dostarczania przez urządzenie, podczas gdy inne preparaty (zwłaszcza inhalatory) mogą mieć wysokie ładunki statyczne, które przyciągają się do plastiku, wymagając materiałów urządzenia, które rozpraszają elektryczność statyczną. Dodatkowo, niektóre preparaty muszą być opracowane z uwzględnieniem przeznaczenia urządzenia i metody sterylizacji. Niektóre substancje, zwłaszcza peptydy, są niezwykle wrażliwe na ciepło, gdzie cząsteczki białka mogą się rozpadać, ulegać degradacji lub zmieniać się w nową formę o wysokim profilu zanieczyszczeń, która może stać się toksyczna w przypadku podania.

Urządzenie
Urządzenie może mieć znaczący wpływ na działanie produktu. Po pierwsze, urządzenie jest głównym interfejsem użytkownika, kontrolującym część użytkownika dotyczącą sposobu dostarczania leku. Inżynieria czynników ludzkich i wzornictwo przemysłowe powinny mieć wpływ na tę część rozwoju urządzenia. Urządzenie jest środkiem, za pomocą którego lek jest wyciskany, wytłaczany, wdychany lub w inny sposób „dostarczany” do pacjenta. Wymagania, które określają położenie leku – przed podaniem, drogę podawania, metodę aktywacji podawania – mają wpływ na to, ile (objętość) i w jakim tempie (czas) lek dostaje się do pacjenta.

WARIANCJA WYTWARZANIA URZĄDZENIA
Powszechnie wiadomo, że urządzenie A nie jest takie samo jak urządzenie B, gdy patrzy się na nie w mikroskali. W tym miejscu do gry wchodzą specyfikacje. Urządzenie będzie produkowane zgodnie ze specyfikacją, która najczęściej kontroluje rozmiar elementu i/lub jego położenie względem innego elementu. Jest to bardzo ważne do zrozumienia, szczególnie dla osób z wykształceniem farmaceutycznym lub biologicznym. Urządzenie składa się z wielu komponentów, z których każdy ma wiele cech, a każda cecha wymaga pewnego poziomu tolerancji produkcyjnej, tworząc wiele miejsca na zmienność wydajności urządzenia.

Specyfikacje pochodzą z wymagań; jednakże specyfikacje nie są same w sobie wymaganiami. Jeżeli wymaganiem dotyczącym strzykawki sprężynowej jest dostarczenie leku w ciągu 1-2 sekund od uruchomienia, zespół zajmujący się urządzeniem musi stworzyć specyfikacje produkcyjne i tolerancje, aby uzyskać taki wynik.

W poniższym przykładzie lepkość leku wymaga specyfikacji, aby ten system mógł spełnić wymaganie. Podobnie, różne cechy tej prostej strzykawki sprężynowej mają specyfikacje i tolerancje zastosowane do nich, aby spełnić to wymaganie.

• Średnica wewnętrzna strzykawki: 1.00 mm +/- 0,05 mm

• Średnica zewnętrzna tłoka: 1,10 mm +/- 0,05 mm

• Średnica wewnętrzna igły: 0,3 mm +/- 0,01 mm

• Lepkość leku: XXXX +/- XXXX

• Skok: XXXX +/- XXXX

Producent strzykawek jest odpowiedzialny za zapewnienie zgodności strzykawek ze specyfikacją 1,00 mm +/-0,05 mm. Producent tłoków jest odpowiedzialny za zapewnienie, że tłoki spełniają specyfikację 1,10 mm +/- 0,05 mm, i tak dalej.

Podobnie, gdy w grę wchodzi oprogramowanie i elektronika, złożone algorytmy mogą zostać opracowane na wczesnym etapie w celu wykonania funkcji przy użyciu jednego, dwóch lub trzech urządzeń prototypowych. Podczas opracowywania, zespoły programistów i elektroników muszą zrozumieć tolerancje producenta dla czujników, procesorów i tym podobnych, jak również formowanych lub wytwarzanych komponentów. Rozwój oprogramowania może wymagać ciągłego rozwoju, ponieważ produkowane są kolejne jednostki i rozpoczyna się zmienność komponentów.

Nie należy pomijać oczekiwań regulacyjnych dotyczących zarządzania konfiguracją dla wyrobów medycznych z platformami programowymi. Zarządzanie konfiguracją zapewnia, że konfiguracje powykonawcze są zgodne z udokumentowanymi wymaganiami i są budowane zgodnie z poprawnymi wersjami tych dokumentów. Model zdolności zarządzania konfiguracją powinien być tworzony od wczesnych etapów rozwoju urządzenia do końca jego eksploatacji.

Właściwe tolerancje dla różnych cech
Współpraca z producentem podczas procesu projektowania lub współpraca z firmą zajmującą się rozwojem urządzeń, która naprawdę rozumie produkcję, zapewnia, że wczesne koncepcje nie są uzależnione od cech komponentów, których nie można produkować w większych ilościach. Podczas produkcji pojedynczych lub niewielkich ilości komponentów, często można osiągnąć mniejsze tolerancje. Jednakże, w większych ilościach, więcej zmienności jest wprowadzane do procesu produkcyjnego.

Badania charakterystyk
Po ustaleniu wstępnych specyfikacji i tolerancji (z wkładem produkcyjnym), części mogą być prototypowane w ich granicach specyfikacji, aby określić, czy tolerancje są odpowiednie. Kiedy wydajność jest scharakteryzowana w odniesieniu do zakresu rozmiarów elementów, jest to często określane jako testowanie charakterystyki. Daje to pewność, że specyfikacje produkcyjne i tolerancje doprowadzą do powstania produktu, który spełni wymagania, gdy będzie produkowany w ilościach komercyjnych. Cechy prototypowe, przy ich rozmiarach, pozwalają na dopracowanie oprogramowania i złożonych algorytmów, które mogą współdziałać z użytkownikiem lub być odpowiedzialne za kontrolowanie jakiegoś aspektu podawania leku.

Badania charakteryzacyjne, zintegrowane z procesem rozwoju, są kluczowe dla zrozumienia, jak interakcje leku i urządzenia będą obserwowane w produkcji na pełną skalę. Czynność tę można zaplanować i wykonać jako część strategii, zamiast rozwiązywać problemy związane z błędami/wadami po wprowadzeniu do procesu zmienności składników.

Podsumowanie
Podczas opracowywania produktu skojarzonego należy wziąć pod uwagę wiele rzeczy, a większe szanse na sukces daje wczesne zaangażowanie w projektowanie i staranne uwzględnienie potrzeb wszystkich osób w zakresie wiedzy. Przed rozpoczęciem prac nad produktem skojarzonym należy rozważyć następujące kwestie:

• Wczesne ustalenie strategii regulacyjnej i klinicznej pomoże zapewnić, że odpowiednio skalowany rozwój urządzenia spełnia wymagania regulacyjne i jest zgodny z klinicznymi kamieniami milowymi.

• Potrzeby użytkowników i interesariuszy stanowią podstawę rozwoju produktu i pomagają zapewnić opracowanie właściwego produktu.

• Wymagania dotyczące produktu zapewniają, że produkt został zbudowany prawidłowo, i muszą być określone dla:

  – Wydajności leku
  – Wydajności urządzenia
  – Wydajności integracji leku z urządzeniem

• Warianty produkcyjne urządzenia muszą być zrozumiałe i uwzględnione w projekcie. Należy przeprowadzić badania charakteryzacyjne, aby zrozumieć wpływ specyfikacji produkcyjnych i tolerancji na wydajność produktu.

Aby przejrzeć to wydanie i wszystkie poprzednie wydania online, odwiedź stronę www.drug-dev.com.

.