Abstract

Oszacowaliśmy, czy dodanie melatoniny do alprazolamu ma lepsze działanie premedykacyjne w porównaniu z którymkolwiek z tych leków osobno. W prospektywnym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym placebo losowo przydzielono 80 dorosłych pacjentów (ASA 1&2) z wizualną skalą analogową (VAS) dla lęku ≥3 do otrzymania tabletki zawierającej połączenie alprazolamu 0,5 mg i melatoniny 3 mg, alprazolamu 0,5 mg, melatoniny 3 mg lub placebo doustnie 90 min przed standardowym znieczuleniem. Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zmiana w punktacji lęku i sedacji w 15, 30 i 60 minucie po premedykacji oraz liczba pacjentów z utratą pamięci dla pięciu obrazów pokazywanych w różnych punktach czasowych, ocenianych po 24 godzinach. Jednokierunkowa ANOVA, analiza wariancji Friedman repeated measures, Kruskal Wallis i testy chi kwadrat zostały użyte jako odpowiednie. Kombinacja leków spowodowała maksymalne zmniejszenie lęku w skali VAS (3 (1,0-4,3)) w stosunku do wartości wyjściowej w 60 minucie (). Wyniki sedacji w różnych punktach czasowych i liczba pacjentów, którzy nie rozpoznali pokazanego obrazu w 60 minucie po premedykacji były porównywalne pomiędzy lekiem skojarzonym a samym alprazolamem. Dodanie melatoniny do alprazolamu miało lepsze działanie anksjolityczne w porównaniu z samym lekiem lub placebo. Dodanie melatoniny nie pogarszało ani wyniku sedacji, ani efektu amnezyjnego samego alprazolamu. To badanie zostało zarejestrowane, zatwierdzone i zwolnione z ClinicalTrials.gov. Numer identyfikacyjny: NCT01486615.

1. Wprowadzenie

Benzodiazepiny należą do najbardziej popularnych leków przedoperacyjnych w celu wytworzenia anksjolityczności, amnezji i uspokojenia u pacjentów zgłaszających się do operacji. Benzodiazepiny są zgłaszane do być paradoksalnie związane ze zwiększonymi epizodami pobudzenia podczas snu, niepokój, i kaca efektów . Alprazolam, należący do klasy benzodiazepin leków przeciwpsychotycznych, jest bardziej anksjoselektywny niż inne premedykanty z tej grupy, takie jak midazolam, lorazepam lub diazepam. Zgłaszano również występowanie epizodów pobudzenia.

Melatonina (N-acetylo-5-metoksytryptamina), endogenny hormon szyszynki, podawana doustnie jako premedykant, również powoduje przedoperacyjną anksjolizę i uspokojenie. Nie upośledza zdolności poznawczych i psychomotorycznych ani jakości powrotu do zdrowia. Jego właściwości anksjolityczne, uspokajające, hipnotyczne, przeciwbólowe, przeciwzapalne, antyoksydacyjne i chronobiotyczne wyróżniają go jako atrakcyjny alternatywny premedykant .

Benzodiazepiny są związane z tłumieniem endogennych poziomów melatoniny, aby prawdopodobnie wykazać zwiększone epizody pobudzenia podczas snu, niepokój i efekty hang over . Postawiliśmy hipotezę, że epizody pobudzenia wytwarzane przez alprazolam mogą być zmniejszone przez połączenie go z egzogenną melatoniną, stąd może promować zdrowy sen w celu poprawy po stresie przedoperacyjnym. Według naszej wiedzy, połączenie melatoniny i alprazolamu jako leku przedoperacyjnego nie było oceniane. Dlatego też zaprojektowaliśmy to prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie czynnikowe, aby ocenić, czy dodanie melatoniny do alprazolamu ma jakąkolwiek przewagę nad alprazolamem lub samą melatoniną w premedykacji.

2. Metody

Po uzyskaniu zgody od instytucjonalnej komisji etycznej ds. badań naukowych oraz pisemnej świadomej zgody każdego pacjenta, przebadaliśmy osiemdziesięciu pacjentów z ASA 1 i 2, w wieku od 18 do 65 lat, z lękiem w skali VAS wynoszącym trzy lub więcej, planowanych do znieczulenia ogólnego do cholecystektomii laparoskopowej. Z badania wykluczono chorych przyjmujących leki przeciwbólowe, uspokajające, przeciwpadaczkowe lub przeciwdepresyjne, cierpiących na otyłość (BMI ≥ 28) lub choroby neuropsychiatryczne, uczulonych na badane leki w wywiadzie.

Z pomocą komputerowo generowanych liczb losowych, które utajniono do czasu uzyskania zgody, chorych przydzielano do jednej z czterech grup po 20 osób. Pacjentom z grupy pierwszej podawano tabletkę zawierającą połączenie doustnego alprazolamu (0,5 mg) i melatoniny (3 mg). Pacjenci z grupy drugiej otrzymywali alprazolam (0,5 mg). Pacjenci z grupy trzeciej otrzymywali melatoninę (3 mg). Pacjentom z grupy czwartej podawano podobnie wyglądającą tabletkę placebo. Wszyscy pacjenci otrzymali tylko jedną tabletkę z łykami zwykłej wody, około 90 min przed operacją.

Jeden dzień przed operacją na wizycie przed znieczuleniem, wszystkim pacjentom wyjaśniono charakter badania i różne skale, które będą używane. Do oceny poziomu lęku użyto 10-centymetrowej liniowej wizualnej skali analogowej (VAS). Skrajne wartości skali VAS oznaczono jako „brak lęku” na końcu 0 i „lęk tak silny, jak to tylko możliwe” na końcu 10 cm. Sedację oceniano w skali pięciopunktowej (0 = czujny, 1 = budzi się na głos, 2 = budzi się przy delikatnej stymulacji dotykowej, 3 = budzi się przy energicznej stymulacji dotykowej i 4 = brak reakcji), a orientację w skali trzypunktowej (0 = brak, 1 = orientacja w czasie lub miejscu i 2 = orientacja w obu). Aby przetestować pamięć, oceniano przypominanie sobie pięciu różnych prostych obrazków i dwóch wydarzeń. Obrazy, które miały być użyte, były kolejno ponumerowane z tyłu i ich nazwy wydrukowane z przodu.

Około 90 min przed operacją każdy pacjent został zabrany do cichego pokoju. Monitorowano nieinwazyjne ciśnienie krwi, częstość akcji serca, częstość oddechów i SpO2. Następnie pokazywano obraz pierwszy (filiżanka na talerzu) i drugi (owoce) odpowiednio 10 min przed i tuż przed podaniem leku. Pacjenci byli proszeni o doustne przyjęcie badanego leku z 15 mL czystej wody, zgodnie z przypisaniem do grupy, przez badacza niezaangażowanego w prowadzenie pacjenta lub zbieranie danych. Oceny lęku, uspokojenia i orientacji dokonywano tuż przed podaniem leku oraz w 15, 30 i 60 minucie po jego podaniu. W tych punktach czasowych pokazywano również odpowiednio obrazki trzy (ptaki), cztery (zając) i pięć (samochód).

W sali operacyjnej zabezpieczono dostęp dożylny i podano dożylnie meperydynę w dawce 1 mg/kg. Następnie podano dożylnie lidokainę w bolusie 20 mg, a następnie propofol przez pompę infuzyjną w dawce 100 mL/h do momentu utraty odpowiedzi na komendę słowną i zaniku odruchu rzęsowego. W celu utrzymania odpowiedniej głębokości znieczulenia podawano wekuronium 0,1 mg/kg i izofluran w tlenie. Po intubacji dostosowano wentylację, aby utrzymać normokapnię. W zależności od potrzeb podawano inkrementalne dawki meperydyny (0,1 mg/kg) i wekuronium (0,02 mg/kg). W celu analgezji pooperacyjnej na 15 min przed zakończeniem zabiegu podawano powoli dożylnie diklofenak sodowy w dawce 75 mg. Po zakończeniu operacji podawano dożylnie neostygminę (50 μgm/kg) i glikopyrrolat (10 μgm/kg) w celu odwrócenia resztkowego porażenia mięśni. Odnotowywano czas znieczulenia (od indukcji do wynurzenia).

W sali pooperacyjnej pacjenci otrzymali standardową opiekę pooperacyjną, w tym podawanie tlenu przez maskę twarzową (6 L/min) i monitorowanie częstości akcji serca, częstości oddechów, nieinwazyjnego ciśnienia krwi i SpO2. Obserwowaliśmy, czy w ciągu następnych 24 h nie wystąpiły epizody nudności, wymiotów, zawrotów głowy, bólu głowy i niepokoju. Dożylnie podawano powoli ondansetron (4 mg) w celu leczenia pooperacyjnych nudności i wymiotów.

Po 24 h od operacji zapytano pacjentów, czy przypominają sobie dwa wydarzenia, tj. transport na salę operacyjną i założenie kaniuli dożylnej. Poproszono ich również o swobodne przypomnienie sobie pięciu zdjęć, które im pokazano. Następnie pierwsze pięć pokazanych obrazków wymieszano z pięcioma nowymi (koń, but, rower, słoń, tygrys) i poproszono o rozpoznanie obrazków, które były pokazywane przed operacją. Zapytano ich również, czy chcieliby otrzymać ten sam lek premedykacyjny w przyszłości, jeśli będzie to konieczne.

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były zmiana w punktacji lęku, uspokojenia i orientacji w różnych punktach czasowych po premedykacji oraz liczba pacjentów z utratą pamięci dla pięciu obrazków 24 godziny później. Drugorzędowym wynikiem była liczba pacjentów, którzy chcieliby otrzymać ten sam lek premedykacyjny w przyszłości, gdyby było to konieczne.

2.1. Analiza statystyczna

Przed rozpoczęciem badania, wielkość próby 16 pacjentów w każdej grupie została określona za pomocą analizy mocy (, 0,05; , 0,10) na podstawie założenia, że nastąpi 50% redukcja lęku VAS od linii podstawowej w grupach eksperymentalnych i 4% w grupie placebo. Aby skompensować przypadki drop out i odejście od normalności w rozkładzie danych, w każdej grupie badano 20 przypadków.

Dane testowano pod kątem normalności rozkładu przy użyciu testu Kołmogorowa-Smirnowa. Aby zidentyfikować różnice między grupami, zastosowano jednokierunkową analizę wariancji (ANOVA) dla danych ciągłych o rozkładzie normalnym oraz testy chi kwadrat dla danych kategorycznych. Ponieważ wyniki dotyczące lęku i sedacji nie miały rozkładu normalnego, analizowano je za pomocą nieparametrycznych metod statystycznych. Do porównania wartości w obrębie grupy pomiędzy różnymi punktami czasowymi zastosowano analizę wariancji Friedmana, a następnie testy Wilcoxona z korektą Bonferroniego. Testy Kruskala Wallisa z wielokrotnymi porównaniami post hoc za pomocą testu Manna Whitneya zastosowano do porównania wartości między grupami w poszczególnych punktach czasowych. Dane parametryczne wyrażono jako średnią ± SD, a dane nieparametryczne jako medianę (zakres międzykwartylowy). Wartość < 0,05 uznawano za istotną.

3. Wyniki

Stu dziesięciu pacjentów oceniono pod kątem kwalifikowalności, 98 pacjentów miało lęk VAS ≥ 3. Spośród 80 chorych, którzy byli obserwowani do 2 godzin po premedykacji, u 5 odroczono zabieg z powodu ograniczonego czasu na sali operacyjnej. Chorzy ci zostali wypisani tego samego dnia i nie byli dostępni do oceny w 24 h po premedykacji (ryc. 1). Pacjenci w czterech grupach byli porównywalni pod względem charakterystyki demograficznej i parametrów okołooperacyjnych (Tabela 1).

Rycina 1

Schemat przepływu przedstawiający włączenie, wykluczenie, przydział do grupy, interwencję i obserwację.

3.1. Raport dotyczący lęku

Punktacja lęku w skali VAS była znacząco () zmniejszona w stosunku do wartości wyjściowej w różnych punktach czasowych we wszystkich grupach dla melatoniny i alprazolamu, dla alprazolamu, dla melatoniny} z wyjątkiem placebo , ) (ryc. 2). Testy Wilcoxona z korektą Bonferroniego (efekty podawane na poziomie istotności 0,0167) ujawniły, że te wewnątrzgrupowe różnice były znaczące tylko w 30 min i 60 min względem linii podstawowej we wszystkich trzech grupach.

Rycina 2

Zmiana w lękowej skali VAS (mediana (IR)) względem linii podstawowej po premedykacji. , * = wartość skrajna.

W przypadku porównania pomiędzy grupami, redukcja lęku VAS w stosunku do wartości wyjściowej różniła się istotnie tylko w 60 minucie po premedykacji , . W celu prześledzenia tych wyników zastosowano testy Manna Whitneya z korektą Bonferroniego (efekty podawane na poziomie istotności 0,01). Redukcja lęku VAS {mediana (zakres międzykwartylowy)} była istotnie różna tylko między grupami otrzymującymi leki skojarzone {3(1,0-4,3)cm} i placebo {0(0-1,7) cm}. , ) (Rycina 2).

3.2. Report on Sedation

Sedation scores were significantly increased relative to baseline at various time points in all the groups , for melatonin and alprazolam combination, , for alprazolam, , for melatonin} including placebo , ) (ryc. 2). Aby prześledzić to odkrycie, zastosowano testy Wilcoxona z korektą Bonferroniego; tak więc wszystkie efekty są zgłaszane na poziomie istotności 0,0167. Podczas gdy przyrost wyniku sedacji w stosunku do linii podstawowej był znaczący tylko w 60 minucie u placebo, różnice były znaczące zarówno w 30, jak i 60 minucie po premedykacji w pozostałych trzech grupach.

Gdy wyniki sedacji {mediana (zakres międzykwartylowy)} zostały porównane między grupami, różnica była znacząca tylko w 60 minucie po premedykacji . Testy Manna Whitneya z korektą Bonferroniego (efekty podawane na poziomie istotności 0,00714) zostały użyte do prześledzenia tego odkrycia. Różnica była istotna tylko między grupami otrzymującymi leki skojarzone {1 (1,0-1,75)} i placebo {0 (0-1)} ) oraz między grupami otrzymującymi leki skojarzone {1 (1,0-1,75)} i melatoninę {0,5 (0-1), ). Szczegółowe dane dotyczące punktacji sedacji przedstawiono w tabeli 2.

. . . . . . . . Melatonina i Alprazolam () Alprazolam. () Melatonina () Placebo () Podstawa Alarm 18 (90) 20 (100) 17 (85) 20 (100) Pobudza się do głosu 2 (10) 0 (0) 3 (15) 0 (0) 15 min po premedykacji Alert 13 (65) 16 (80) 13 (65) 18 (90) Pobudza na głos 4 (20) 4 (20) 6 (30) 2 (10) . Pobudza przy delikatnej stymulacji dotykowej 3 (15) 0 (0) 1 (5) 0 (0) 30 min po premedykacji Alert 7 (35) 10 (50) 9 (45) 15 (75) Pobudzony na głos 8 (40) 6 (30) 8 (40) 4 (20) Pobudza za pomocą delikatnej stymulacji dotykowej 4 (20) 4 (20) 3 (15) 1 (5) Pobudza energiczną stymulacją dotykową 1 (5) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 60 min. po premedykacji Alert 3 (15) 6 (30) 10 (50) 12 (60) Budzi się na głos 8 (40) 9 (45) 7 (35) 8 (40) Pobudza za pomocą delikatnej stymulacji dotykowej 4 (20) 4 (20) 3 (15) 0 (0) Pobudza za pomocą energicznej stymulacji dotykowej 5 (25) 1 (5) 0 (0) 0 (0)

Tabela 2

Przedstawiająca sedację w czterech grupach w różnych punktach czasowych po premedykacji. Wartości są wyrażone jako liczba pacjentów (%).

3.3. Raport dotyczący orientacji

Wszyscy pacjenci mieli wynik orientacji równy 2 w 15 min, 30 min i 60 min po premedykacji.

3.4. Raport dotyczący amnezji

Większa liczba patentów w grupach otrzymujących leki skojarzone i alprazolam (po 9) nie rozpoznała obrazu pokazanego w 60 minucie po premedykacji w porównaniu z grupami otrzymującymi melatoninę i placebo (po 2) (). Amnezja dla dwóch zdarzeń była zauważalna u maksymalnej liczby pacjentów w grupie otrzymującej kombinację alprazolamu i melatoniny. Jednak różnica była istotna statystycznie tylko między grupami otrzymującymi leki skojarzone (5 (26%)) i placebo (0) tylko dla jednego zdarzenia (przeniesienie na salę operacyjną) (tab. 3).

. . . . . . . Melatonina i Alprazolam () Alprazolam () Melatonina () Placebo () wartość Recalled 15 (79) 17 ((94) 15 (75) 14 (78) 0.178 Rozpoznany 19 (100) 18 (100) 20 (100) 18 (100) Zdjęcie 2 (pokazane tuż przed premedykacją) 15 (79) 14 (78) 13 (65) 15 (83) 0.965 Rozpoznany 19 (100) 18 (100) 20 (100) 18 (100) Zdjęcie 3 (pokazane 15 min po premedykacji) 15 (79) 17 (94) 13 (65) 13 (72) 0.051 Rozpoznany 17 (89) 18 (100) 20 (100) 18 (100) Zdjęcie 4 (pokazane 30 min po premedykacji) Recalled 9 (47) 8 (44) 10 (50) 14 (78) 0.255 Rozpoznany 16 (84) 15 (83) 19 (95) 18 (100) Zdjęcie 5 (pokazane 60 min po premedykacji) Przywołany 4 (21) 5 (28) 13 (65) 14 (78) 0.003 Rozpoznany 10 (53) 9 (50) 18 (90) 16 (89) Event 1 (transfer do sali operacyjnej) Recalled 14 (74) 14 (78) 19 (95) 18 (100) 0.047 Event 2 (kaniulacja dożylna) . Recalled 12 (63) 14 (78) 18 (90) 16 (89) 0.135

Tabela 3

Przedstawiająca wynik oceny pamięci dla pięciu obrazów pokazywanych w różnych punktach czasowych związanych z premedykacją w dniu poprzednim i dwoma zdarzeniami. Wartości są wyrażone jako liczba pacjentów (%).

3.5. Postrzeganie przez pacjentów

Z wyjątkiem jednego pacjenta, który nie był pewien, wszyscy pacjenci, którzy otrzymali połączenie alprazolamu i melatoniny, stwierdzili, że woleliby mieć taką samą premedykację w przyszłości. Dwóch (11%) pacjentów w grupie alprazolamu, pięciu (25%) w grupie melatoniny i sześciu (33%) pacjentów w grupie placebo wyraziło chęć zmiany leku premedykacyjnego na inny w przyszłości.

3.6. Profil bezpieczeństwa

Nie było statystycznej różnicy między grupami w liczbie osób zgłaszających występowanie nudności, wymiotów, zawrotów głowy, bólu głowy lub niepokoju (Tabela 1).

4. Dyskusja

Stwierdziliśmy, że połączenie melatoniny z alprazolamem zmniejszyło poziom lęku w większym stopniu niż każdy z tych leków osobno. Wszystkie trzy premedykanty kładły pacjentów do snu wcześniej niż placebo. Połączone premedykacja nie pogorszyć sedację niż alprazolam. Amnezja była zauważalna u pacjentów otrzymujących połączenie melatoniny z alprazolamem oraz sam alprazolam. Prawie wszyscy pacjenci otrzymujący kombinację melatoniny z alprazolamem woleli mieć ten sam lek premedykacyjny w przyszłości. Wszystkie trzy leki premedykacyjne były bezpieczne pod względem działań niepożądanych obserwowanych do 24 h po operacji.

Benzodiazepiny są najczęstszym lekiem premedykacyjnym przed operacją w celu złagodzenia lęku przedoperacyjnego . Benzodiazepiny wzmacniają działanie neuroprzekaźnika – kwasu gamma amino masłowego (GABA), wykazując działanie uspokajające, anksjolityczne, amnezję, rozluźnienie mięśni i działanie przeciwdrgawkowe. W badaniu belgijskim, doustny alprazolam (0,5 mg) powodował znaczny poziom sedacji (sedacja VAS mm) w porównaniu z placebo (sedacja VAS mm) w 60 do 90 min po premedykacji u pacjentów planowanych do zabiegu chirurgii jednego dnia. U naszych pacjentów alprazolam wytwarzał więcej punktów sedacji niż placebo w 60 minucie po premedykacji, ale różnica nie była statystycznie istotna. Jednak nasi pacjenci, którzy otrzymali alprazolam, uzyskali sedację pół godziny wcześniej niż placebo.

Melatonina jest naturalnie występującym w organizmie ludzkim hormonem szyszynki, który reguluje rytm okołodobowy. Jego poziomy są wysokie podczas snu nocnego. Doustne podanie 1-5 mg melatoniny powoduje, że jej poziom w osoczu jest 10-100 razy większy niż obserwowany endogenny poziom nocny. Melatonina podawana doustnie (5 mg) wywołuje znaczną sedację w 60-90 minucie po premedykacji. My również stwierdziliśmy, że podawanie melatoniny było związane z wcześniejszym początkiem snu niż placebo.

Interesująco, wszyscy nasi pacjenci uzyskali znaczące uspokojenie w ciągu jednej godziny pobytu w poczekalni przedoperacyjnej od ich wyjściowego poziomu wyniku sedacji. It could be corroborated with their stay in isolation at the quiet preoperative waiting room where they were shifted for the study purpose.

We have found that adding melatonin to alprazolam reduced anxiety levels more than either of the two drugs given alone. Chociaż dokładny mechanizm działania melatoniny nadal nie jest znany, istnieją coraz liczniejsze dowody na istnienie synergii między układem melatoninergicznym i GABAergicznym. Wykazano, że podawanie melatoniny wiąże się z istotnym, zależnym od dawki zwiększeniem stężenia GABA w ośrodkowym układzie nerwowym. Zaobserwowaliśmy, że dodana dawka melatoniny w połączeniu z alprazolamem spowodowała podobne poziomy sedacji, jakie zaobserwowano z samym alprazolamem, sugerując, że melatonina w dawkach, które stosowaliśmy, nie pogorszyła poziomów sedacji.

Benzodiazepiny są zgłaszane w celu upośledzenia sprawności psychomotorycznej . Doniesienia na temat wpływu melatoniny na wynik orientacji w czasie i miejscu były różne w literaturze. Ponieważ u naszych pacjentów rejestrowaliśmy tylko wynik orientacji w czasie i miejscu, pozostał on zachowany w okresie okołooperacyjnym badania.

W wielu badaniach donoszono, że melatonina nie powoduje amnezji antegrade. Częstość występowania amnezji u naszych pacjentów otrzymujących melatoninę była niska i porównywalna z placebo. Alprazolam w dawkach 0,5 mg i większych był zgłaszany w celu upośledzenia natychmiastowego i opóźnionego przypominania i rozpoznawania. Dodanie melatoniny do alprazolamu nie zmieniło efektów amnezyjnych u naszych pacjentów.

Interesująco większość naszych pacjentów premedykowanych połączeniem melatoniny z alprazolamem, wyraziła chęć uzyskania podobnej premedykacji również w przyszłości. Benzodiazepiny są związane z epizodami pobudzenia podczas snu, a później także wykazują efekty kaca, ponieważ zmniejszają czas trwania szybkiego ruchu gałek ocznych i snu wolnofalowego. W przeciwieństwie do nich, melatonina jest znana z poprawy jakości snu . Podczas gdy benzodiazepiny są zgłaszane do zmniejszenia poziomu melatoniny, leki łączone prawdopodobnie poprawiły jakość snu w okresie przedoperacyjnym, aby poprawić upodobanie pacjentów do łączonego premedykacji niż albo sam lek lub placebo. Jednakże, ponieważ nasze badanie nie zostało zaprojektowane tak, aby zająć się dokładnym powodem preferowania leków łączonych, na przykład lepszej anksjolityki lub snu lub obu, nie możemy skomentować tego dalej.

Wszystkie leki, których używaliśmy, były bezpieczne pod względem napotkanych działań niepożądanych. Drobne problemy, na które skarżyli się nasi pacjenci, to ból głowy, niepokój, zawroty głowy, nudności i wymioty, a ich częstość była podobna u pacjentów wszystkich grup badanych. Nasze badanie nie miało jednak mocy statystycznej pozwalającej na wykrycie częstości występowania działań niepożądanych. Zarówno melatonina, jak i alprazolam są uważane za bezpieczne, a poważne działania niepożądane nie zostały dotychczas udokumentowane w zakresie terapeutycznym.

Ograniczenia naszego badania obejmują małą liczebność próby, biorąc pod uwagę próbę czynnikową dwóch leków przedmedycznych i ograniczone testy wyniku orientacji i opóźnionej wzrokowej pamięci epizodycznej w miejsce szczegółowych testów psychomotorycznych i baterii testów pamięci. Ponadto, nie mogliśmy również zmierzyć stężenia badanych leków we krwi z powodu braku ośrodka.

5. Wnioski

Podczas gdy połączenie melatoniny z alprazolamem zmniejszało lęk lepiej niż którykolwiek z leków osobno, powodowało sedację i amnezję w podobnym stopniu jak sam alprazolam. Więcej pacjentów chciałoby w przyszłości otrzymać kombinację melatoniny i alprazolamu jako lek premedykacyjny. Autorzy zalecają stosowanie połączenia alprazolamu z melatoniną doustnie jako premedykantu u pacjentów chirurgicznych.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.

Podziękowania

Badanie zostało przeprowadzone z grantem badawczym z B. P. Koirala Institute of Health Science (BPKIHS), Dharan, Nepal.