Discussion

Rak wątroby, głównie HCC, jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych w Chinach. Większość HCC o średnicy większej niż 3 cm ma typowe cechy w badaniu USG lub TK o zadowalającej czułości. Jednak zwykle trudno jest zróżnicować łagodne i złośliwe zmiany wątrobowe, gdy wielkość zmiany wątrobowej jest niewielka (mniej niż 2 cm średnicy) z powodu braku typowych cech nowotworów złośliwych w badaniach obrazowych (1,2).

Wartość prognostyczna HCC w zauważalnym wzroście stężenia AFP w surowicy jest znacząca, gdy wykluczono takie stany, jak ciąża i nowotwory narządów płciowych. Według oficjalnych danych opublikowanych przez Chińskie Towarzystwo Raka Wątroby (CSLC), ponad 60% pacjentów z HCC wykazywało stężenie AFP w surowicy większe niż 400 ng/ml (3). Chociaż wielu lekarzy nadal stosuje AFP jako ważny wskaźnik potwierdzający rozpoznanie HCC, AFP nie może sprostać wymaganiom praktyki klinicznej ze względu na kontrowersyjną wartość progową. Gdy wartość AFP wynosząca 20 ng/ml jest używana jako diagnostyczna wartość odcięcia, ma ona dobrą czułość, ale słabą swoistość; innymi słowy, wiele fałszywie dodatnich przypadków zostanie uwzględnionych. Jednakże, gdy wartość progowa 400 ng/mL jest przyjęta jako wartość odcięcia, jest ona bardziej specyficzna, ale mniej czuła, z mniej niż 65% dokładnością w literaturze (4), szczególnie w populacjach kaukaskich (5). Jak wykazano w naszej poprzedniej retrospektywnej analizie pacjentów z HCC, którzy byli leczeni w naszym szpitalu od 2002 do 2008 roku, kiedy poziom AFP w surowicy 200 ng/mL i 400 ng/mL został użyty jako wartość odcięcia, globalna czułość wynosiła 45,8% i tylko 39,2%, retrospektywnie. Dlatego ujemny wynik testu AFP nie wystarcza do wykluczenia złośliwości wątroby.

W związku z obserwacją, że większość chińskich pacjentów z HCC ma również powikłania zapalenia wątroby typu B i marskości wątroby, lekarze powinni zwrócić szczególną uwagę na pacjentów z zapaleniem wątroby typu B w wywiadzie lub podejrzeniem marskości wątroby (jak wykazano w badaniach obrazowych). W rzeczywistości, zapalenie wątroby typu B i marskość wątroby mogą mieć większe znaczenie kliniczne niż stężenie AFP w surowicy. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi diagnostyki i leczenia nowotworów wątroby opracowanymi wspólnie przez CSLC, Chińskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (CSCO), Grupę Badawczą Raka Wątroby, Chińskie Towarzystwo Hepatologiczne, Chińskie Towarzystwo Medyczne, lekarze powinni zwracać odpowiednią uwagę na podstawowe choroby wątroby w celu wczesnego rozpoznania raka wątroby (3).

DSA pozostaje czułą metodą obrazowania w diagnostyce HCC (6), zwłaszcza po wstrzyknięciu ultrapłynnego lipiodolu do tętnicy wątrobowej podczas hepatografii; specyficzny dla HCC wychwyt lipiodolu można zaobserwować za pomocą CT 3-4 tygodnie później, co dodatkowo zwiększa dokładność DSA. DSA jest jednak skomplikowaną i inwazyjną procedurą obarczoną pewnym ryzykiem. CEUS może być zastosowana do obserwacji rozkładu ukrwienia wewnątrz guza w czasie rzeczywistym, a tym samym do określenia charakteru guza. CEUS jest prostą i minimalnie inwazyjną procedurą. W ostatnich latach DCE-MRI znajduje coraz szersze zastosowanie w praktyce klinicznej, szczególnie w diagnostyce różnicowej guzów wątroby. Zarówno DCE-MRI jak i CEUS wykazały wyższą dokładność w wykrywaniu zmian w wątrobie niż konwencjonalne kolorowe USG i CT z wzmocnieniem kontrastu (7).

Oprócz zebrania wywiadu, diagnostyka różnicowa AFP-ujemnych małych zmian w wątrobie musi być oparta na bardziej czułych i specyficznych badaniach. W tej serii DSA, DCE-MRI i CEUS wykazały zadowalające wyniki w wykrywaniu małych zmian wątrobowych AFP-ujemnych, z czułością diagnostyczną około 90%. Dlatego większość pacjentów może wybrać jedną z tych metod, a połączenie dwóch lub trzech metod może być odpowiednie w bardziej skomplikowanych przypadkach. W przypadku trudnych do zdiagnozowania małych zmian w wątrobie połączenie CEUS z wielowymiarową TK lub DCE-MRI jest optymalną, efektywną kosztowo i nieinwazyjną metodą diagnostyki różnicowej. W badaniu przeprowadzonym według kryteriów AASLD, w przypadku guzków mniejszych niż 2 cm wykrytych podczas konwencjonalnej kontroli ultrasonograficznej, połączenie CEUS z DCE-MRI zapewniało 100% swoistość (8).

Tylko jedna zmiana może być scharakteryzowana po każdym wstrzyknięciu środka kontrastowego podczas CEUS; dlatego CEUS jest preferowaną metodą w przypadku pojedynczych guzów wątroby. W przypadku mnogich zmian w wątrobie zaleca się wykonanie DSA lub DCE-MRI. U chorych w złym stanie ogólnym i odmawiających leczenia operacyjnego zaleca się wykonanie DSA. W przypadku potwierdzenia HCC podczas DSA można jednocześnie zastosować TACE.

PET-CT jest metodą obrazowania charakteryzującą guzy na podstawie poziomu metabolizmu, jednak powszechnie stosowany w niej środek kontrastowy nie jest czuły w przypadku HCC, zwłaszcza stosunkowo dobrze zróżnicowanych. 11C-octan, nowy środek kontrastowy zsyntetyzowany przez Zakład Medycyny Nuklearnej naszego szpitala, wykazał dobrą skuteczność w charakteryzowaniu guzów wątroby w połączeniu z FDG (9).

Wielu autorów spierało się, czy przezskórna biopsja wątroby powinna być wykonywana w celu ustalenia rozpoznania patologicznego. Jednak biopsja w przypadku zmian w wątrobie mniejszych niż 2 cm może nie dostarczyć wiarygodnych informacji z następujących powodów. Po pierwsze, trudno jest zlokalizować zmianę i upewnić się, że próbka zostanie pobrana z miejsca zmiany. Po drugie, granica pomiędzy nieprawidłowo rozwiniętymi hepatocytami a dobrze zróżnicowanym HCC pozostaje kontrowersyjna, szczególnie w przypadku zmian o niewielkich rozmiarach. Po trzecie, aspiracja cienkoigłowa nie jest w stanie scharakteryzować struktury szkieletowej HCC, co jeszcze bardziej utrudnia odróżnienie dobrze zróżnicowanego HCC od prawidłowych hepatocytów. I po czwarte, negatywny wynik biopsji nie wyklucza złośliwości (10,11). Dlatego w naszej serii tylko niewielka część pacjentów, których ogólny stan zdrowia i/lub czynność wątroby nie pozwalały na operację, poddawana była biopsji, z próbą znalezienia dowodów na poparcie ustanowienia nowych planów leczenia.

W niedawnym badaniu stwierdzono, że GP73, rezydująca glikoproteina Golgiego, może być pomocna we wczesnej diagnostyce HCC (12). Nasz zespół badawczy również doniósł, że GP73 ma wyższą czułość niż AFP w diagnozowaniu HCC (13). W późniejszych etapach tego badania zastosowaliśmy GP73 jako ważny wskaźnik do diagnozowania raka wątroby i monitorowania nawrotów, a nasze wstępne wyniki były zachęcające: na 19 pacjentów z chirurgicznie potwierdzonym HCC, 12 (63,2%) miało znacznie podwyższony poziom GP73. Potrzebne są dalsze badania, aby przetestować nowe biomarkery dla wczesnej diagnostyki HCC z wyższą czułością i specyficznością (14,15).

W tym badaniu 95,7% (90/94) pacjentów miało odległość od zmiany do torebki wątroby mniejszą niż 2 cm. W związku z tym zmiany mogły być łatwo zlokalizowane za pomocą eksploracji śródoperacyjnej lub badania ultrasonograficznego. U tych 90 pacjentów preferowaną procedurą chirurgiczną była hepatektomia częściowa. Guzy, wraz z marginesem 1-2 cm prawidłowej tkanki wątroby wokół guza, zostały całkowicie wycięte. Chorzy szybko wracali do zdrowia po niewielkim urazie chirurgicznym. W przypadku pozostałych 4 chorych, u których zmiany były głęboko zlokalizowane w miąższu wątroby, u 2 wykonano również częściową hepatektomię (kierowaną ultrasonograficznie), a u 2 hepatektomię anatomiczną. Nie odnotowano zgonu w okresie okołooperacyjnym, a odsetek powikłań związanych z zabiegiem był bardzo niski. Follow-up wykazał, że 1- i 3-letnie przeżycie oraz przeżycie wolne od nowotworu były zadowalające.

Według Kojiro i Roskams (16), pacjenci mogą odnieść ogromne korzyści z wczesnej diagnozy i szybkiego leczenia, gdy średnica guza wątroby jest mniejsza niż 2 cm i nie występują typowe cechy obrazowania naczyń nowotworowych; gdy średnica jest większa niż 2 cm, a wyniki obrazowania stają się oczywiste, wskaźnik inwazji mikronaczyniowej i występowania zmian satelitarnych będzie wysoki. Ponieważ małe zmiany w wątrobie wiążą się zwykle z niewielkim urazem chirurgicznym i dobrym rokowaniem długoterminowym, należy jak najwcześniej rozważyć leczenie operacyjne u pacjentów z podejrzeniem zmian złośliwych, zwłaszcza gdy towarzyszy im wirusowe zapalenie wątroby typu B w wywiadzie i/lub kliniczne objawy marskości wątroby. Preferowanym postępowaniem chirurgicznym jest częściowa hepatektomia; powiększanie zakresu resekcji nie jest pomocne w poprawie rokowania w przypadku małych zmian w wątrobie.

W ostatnich latach w leczeniu nowotworów złośliwych wątroby stosuje się leczenie małoinwazyjne, zwłaszcza RFA (17,18). Wykazano jednak, że przewaga resekcji wątroby była nadal większa u chorych z pojedynczymi małymi guzami i u chorych z funkcją wątroby w stopniu A wg Childa-Pugha niż RFA. W przeciwieństwie do tego, RFA może być zalecane dla pacjentów, którzy nie mogliby tolerować operacji, z większymi trudnościami chirurgicznymi lub z guzami wieloguzkowymi (19).

Zapalenie wątroby typu B jest bardzo rozpowszechnione w Chinach. Wraz z niedawną poprawą warunków życia, opieki zdrowotnej i edukacji, wzrosła świadomość społeczna progresji zapalenia wątroby typu B do marskości i raka wątroby. Coraz więcej nosicieli wirusa zapalenia wątroby typu B aktywnie poddaje się rutynowym badaniom fizykalnym, co umożliwia wykrywanie nowotworów wątroby we wczesnym stadium. Więcej przypadków małych zmian w wątrobie będzie w najbliższej przyszłości wcześnie wykrywanych. Lekarze powinni zareagować na tę nową sytuację, przyjmując bardziej odpowiednie i czułe metody badania oraz przeprowadzając aktywne leczenie chirurgiczne w podejrzanych przypadkach.