W kategoriach darwinowskich ostatnie pojawienie się ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) jest wybitnym sukcesem. HIV łatwo wykorzystał różne nisze zapewnione przez nasz styl życia w krajach rozwiniętych, w tym podróży lotniczych, uzależnienie od narkotyków i parne, promiskuitywne łaźnie (Shilts, 1987). Największe spustoszenie sieje jednak wśród najbiedniejszych i najbardziej upośledzonych społeczności świata, w których średnia długość życia spadła średnio o 20 lat. Liczba zgonów spowodowanych HIV/AIDS na całym świecie jest równa trzem atakom na World Trade Centre każdego dnia (Tabela 1). Poczyniono ogromne postępy w zrozumieniu biologii molekularnej wirusa, które szybko przełożyły się na ratowanie życia poprzez badania przesiewowe i terapię, ale wydaje się, że rozprzestrzenianie się HIV wśród ludzi będzie postępować, o ile nie uda się opracować naprawdę skutecznej szczepionki. Ponieważ nie widać końca pandemii, społeczne i medyczne skutki AIDS są głębokie i mogą wpłynąć na ludzkie zdrowie i rozwój w jeszcze bardziej zaskakujący i niefortunny sposób. HIV/AIDS przedstawia przerażający, choć fascynujący danse macabre seksu, narkotyków i śmierci.

Porównując HIV/AIDS z innymi nowymi epidemiami chorób zakaźnych, możemy zauważyć, że zwykle zaskakują nas one z zaskoczenia. Naszą jedyną nadzieją jest to, że są one samoograniczające się, tak jak epidemie Eboli w Afryce, Nipah w Malezji, grypy H5N1 w Hong Kongu, wariantu choroby Creutzfeldta-Jakoba (vCJD) w Wielkiej Brytanii i choroby legionistów w USA. Cztery z tych pięciu przykładów to choroby odzwierzęce, przechodzące ze zwierząt na ludzi w wyniku zmian w ekologii człowieka, takich jak wylesianie i technologia produkcji żywności; piątej z nich, chorobie legionistów, pomogło stworzenie przez nas dużych sztucznych płuc, urządzeń chłodzących i jacuzzi, które stanowią idealne środowisko dla rozmnażania się mikroba, który lubi ciepłe, wilgotne i napowietrzone warunki. HIV, ze swoim długim, zakaźnym, lecz niewidocznym okresem inkubacji, nie jest chorobą samoograniczającą się i obecnie wymyka się spod kontroli. To również zaczęło się jako zoonoza z naczelnych, ale stał się biegły w transmisji przez aktywność seksualną i igłą wstrzykiwania narkotyków, jak również z matki na dziecko.

Wyłonienie tak wielu nowych chorób w ciągu ostatnich 25 lat wskazuje, jak krótkowzroczne to było dla US Surgeon General ogłosić wkrótce po wyeliminowaniu ospy w 1977, że choroby zakaźne zostały pokonane. Co więcej, stare choroby mają zwyczaj powracać, co widać na przykładzie bakterii wielolekoopornych, nawrotu gruźlicy i nawrotu tyfusu w miejscach objętych wojną, takich jak Bośnia. W swoim traktacie o kile z 1546 roku, De Contagione, napisanym ponad 300 lat przed powstaniem teorii zarazka, Girolamo Fracastoro przepowiedział: „Z biegiem czasu pojawią się jeszcze inne nowe i niezwykłe dolegliwości. I ta choroba przeminie, ale później narodzi się ponownie i będzie widoczna dla naszych potomków.”

Ogółem, możemy rozważyć dzisiejszy zbiór ludzkich chorób zakaźnych na trzy sposoby, jak wymieniono dla wirusów w tabeli 2 (McMichael, 2001; Weiss, 2001b). Mamy „pamiątki rodzinne”, które współewoluowały z ludzkim gospodarzem od czasu, gdy odróżniliśmy się od małp człekokształtnych i wcześniej. Są one reprezentowane głównie przez uporczywe infekcje, często przekazywane wertykalnie, i mają tendencję do bycia poważnie patogennymi tylko wtedy, gdy zdrowie gospodarza jest już zagrożone. Następnie mamy do czynienia z tymczasowymi eksponatami, czyli zoonozami, w których człowiek jest żywicielem ostatecznym. Jednak niektóre z tych zakażeń rozwijają się i stają się nowymi nabytkami, które są przystosowane do utrzymania w ludzkim rezerwuarze. Ospa wietrzna i odra mają prawdopodobnie mniej niż 13 000 lat, a cholera pojawiła się po raz pierwszy dopiero w 1817 roku. Pandemia grypy w latach 1918-1919 rozpoczęła się jako nowa zoonoza pochodząca od ptaków, podobnie jak grypa H5N1 w Hongkongu w 1996 roku. Jesteśmy więc gatunkiem nowobogackim, jeśli chodzi o choroby zakaźne. Rzeczywiście, pojawienie się

AIDS, po którym nastąpiła vCJD, zaalarmowało nas o ryzyku pojawiających się chorób odzwierzęcych, umożliwiając nam krytyczne spojrzenie w przyszłość na technologie takie jak ksenotransplantacje (Weiss, 2000). Nie jest jasne, co powstrzymuje tymczasowe eksponaty przed przystosowaniem się do dalszego przenoszenia; w dzisiejszej globalnej wiosce następny wybuch epidemii Eboli może z łatwością przejść drogę pandemii grypy lub HIV/AIDS (Garrett, 1995). Zespół ostrej ciężkiej niewydolności oddechowej (SARS) odlatuje przez świat w chwili, gdy piszę te słowa.

W 1836 roku, na pokładzie statku Beagle, Karol Darwin zauważył, że „Gdziekolwiek stąpał Europejczyk, śmierć zdaje się ścigać tubylców”. Podobnie jak choroby odzwierzęce mogą zaatakować całkowicie naiwną populację ludzką, infekcje mogą zostać wyeksportowane z obszaru endemicznego na obszar wcześniej nie narażony. Cortez nie mógłby podbić Azteków bez pomocnej dłoni ospy i odry, które zdziesiątkowały populacje rdzennych Amerykanów (McNeill, 1976) i w ten sposób zachęciły do handlu niewolnikami jako środka zapewniającego siłę roboczą dla nowych plantacji. Otwarcie szlaków handlowych miało swój udział w rozprzestrzenianiu się wielu infekcji. Środkowoazjatycki szlak jedwabny przyniósł dżumę do Europy w 1347 roku (Zeigler, 1970); Hiszpanie przywieźli odrę, ospę, malarię i żółtą febrę do obu Ameryk; kapitanowie Cook i Vancouver w tragiczny sposób dostarczyli odrę do kilku polinezyjskich populacji wyspiarskich; a trasy ciężarówek z Zairu, przez Tanzanię i Ugandę, do Kenii we wczesnych latach 80. zrobiły to samo w przypadku HIV/AIDS (Serwadda i in., 1985).

AIDS zostało po raz pierwszy uznane za chorobę w maju 1981 roku, a wywołujący ją wirus HIV został po raz pierwszy wyizolowany zaledwie dwa lata później (Barrésinoussi i in., 1983). Badania seroepidemiologiczne w 1984 roku wykazały, że około 20% gejów uczęszczających do klinik i 34% hemofilików było już zakażonych HIV. Choroba 'Slim’ w Ugandzie i agresywny mięsak Kaposiego w Zambii okazały się być manifestacjami AIDS, gdyż 10% młodych dorosłych było już zakażonych HIV w Afryce Subsaharyjskiej (Serwadda i in., 1985). Stało się jasne, że AIDS nie jest jedynie ciekawostką wśród gejów w krajach rozwiniętych, ale stanie się problemem ogólnoświatowym.

Wiemy teraz, że istnieją dwa typy wirusa HIV, HIV-1 i HIV-2, które przeszły na ludzi z całkiem różnych gatunków naczelnych (Hahn et al., 2000). HIV-1 jest blisko spokrewniony z SIVcpz szympansów. Filogenetycznie dzieli się na trzy grupy-M, N i O, które różnią się od siebie sekwencją genetyczną w takim samym stopniu jak każda z nich od SIVcpz, co wskazuje, że każda z grup reprezentuje oddzielny transfer z szympansa na człowieka. HIV-2, w przeciwieństwie do niego, przypomina SIVsm małpy mangabey, z co najmniej sześcioma oddzielnymi transferami tego wirusa do ludzi. Podczas gdy HIV-1 grupy N i O pozostają zlokalizowane w Gabonie i Kamerunie, blisko ich dawnych rezerwuarów, a HIV-2 jest obecny głównie w Afryce Zachodniej (z pewnym rozprzestrzenieniem w Europie i Indiach), HIV-1 grupa M dała początek światowej pandemii, dzieląc się na różne klady lub podtypy, znane jako A-K. Nie jest jeszcze jasne, co spowodowało, że HIV-1 M stał się zdolny do rozprzestrzeniania się pandemii. Co więcej, rekombinowane formy HIV-1 stają się coraz bardziej widoczne w regionach, w których krąży więcej niż jedna grupa lub podtyp. Rekombinanty HIV-1/HIV-2 nie zostały jeszcze zarejestrowane, ale teraz, gdy oba są rozpowszechnione w Afryce Zachodniej, mogą pojawić się nowe wirusy hybrydowe.

Wydaje się dziwne, że tak wiele transferów lentiwirusów z naczelnych do ludzi miało miejsce w najnowszej historii. Jedynym, dla którego mamy w miarę dokładny czas rozpoczęcia jest szczep pandemiczny, HIV-1 grupy M. Pierwsza znana pozytywna próbka ludzka pochodzi z 1959 roku z Kinszasy w Zairze, ale na podstawie szczegółowych badań filogenetycznych istniejących szczepów, datę skoku gatunkowego można oszacować na 1931 ± 12 lat (Korber et al., 2000). Powszechne stosowanie niesterylnego sprzętu do iniekcji w Afryce w drugiej połowie XX wieku mogło pomóc HIV-1 w utworzeniu rezerwuaru, zanim jego przenoszenie drogą płciową stało się powszechne (Drucker et al., 2001). Tak więc, od miejsca pochodzenia około 70 lat temu, HIV-1 M zaraża obecnie 42 miliony ludzi, nie licząc 25 milionów, którzy już zmarli na AIDS (Tabela 1). HIV szybko rozprzestrzenia się w Europie Wschodniej i Azji, gdzie jego występowanie może przewyższyć występowanie w Afryce w ciągu dekady.

Aby kontrolować AIDS, należy zmniejszyć częstość występowania transmisji HIV. Chociaż modne jest obwinianie ubóstwa za choroby, to była to szczepionka, a nie złagodzenie ubóstwa, które zlikwidowało ospę. Naszym najważniejszym wyzwaniem w przypadku AIDS jest zatem opracowanie bezpiecznej, ale skutecznej szczepionki. Opracowano różne immunogeny, od całych, zabitych cząstek wirusa do rekombinowanych białek wirusowych, obok szczepionek DNA i wektorów wyrażających białka HIV. Priming jednym z nich, na przykład DNA HIV, i boosting innym, na przykład rekombinowaną vaccinią zawierającą te same konstrukty DNA, jest jednym z obiecujących podejść (McMichael & Rowland-Jones, 2001), ale jak dotąd istnieje niewiele dowodów na to, że którykolwiek z immunogenów zapewni trwałą ochronę przed heterologicznymi naturalnymi szczepami HIV. Podczas gdy niektórzy komentatorzy postrzegają problem szczepionki przeciwko HIV/AIDS przede wszystkim jako globalny brak woli i koordynacji (Cohen, 2001), ja widzę go raczej jako naukowy impas. Cytując Samuela Becketta: „Zawsze próbowano. Zawsze nieudane. Nieważne. Spróbuj jeszcze raz. Ponów porażkę. Fail better.” Jednym z problemów stojących przed rozwojem szczepionki jest ekstremalna zmienność genetyczna i antygenowa HIV-1. Myślimy o grypie jako o wirusie o wysokiej zmienności, jednak populacja HIV obecna u pojedynczego osobnika sześć lat po zakażeniu może być tak duża jak globalna zmienność epidemii grypy (ryc. 1). Najlepszą szczepionką przeciwko SIV jest żywa szczepionka atenuowana, która zapewnia szeroką ochronę (Shibata i in., 1997), chociaż nie jest ona odpowiednia do stosowania u ludzi. Nawet częściowo skuteczna szczepionka, która zapobiegałaby, powiedzmy, 50% zakażeń lub ekspozycji, byłaby cenna w spowalnianiu pandemii.

Skala zmienności HIV. Dywergencja sekwencji glikoprotein otoczki wirusa HIV (gp120 V2-C5) w porównaniu z glikoproteinami grypy A H3 (HA1). Długość szprych wskazuje na stopień rozbieżności, z pokazaną skalą. Zmienność HIV u jednej osoby po sześciu latach od zakażenia (dziewięć analizowanych genomów) jest podobna do zmienności światowej grypy A (96 genomów) w jednym roku. Największe zróżnicowanie występuje w Demokratycznej Republice Konga, gdzie HIV rozwinął się po raz pierwszy i zróżnicował się na podtypy A-K (z wyjątkiem podtypu B, który jest rozpowszechniony na Zachodzie, i E, który jest rozpowszechniony w Tajlandii). CRF01, krążąca forma rekombinowana. (Adaptacja z Korber et al., 2001.)

Pomimo niepowodzenia w wyprodukowaniu skutecznej szczepionki przeciwko HIV, wiele osiągnięto w zapobieganiu AIDS. Na początku epidemii AIDS, zanim jeszcze zidentyfikowano HIV, epidemiolodzy wiedzieli już, że czynnik sprawczy jest przenoszony drogą płciową i pozajelitową, a immunolodzy kliniczni scharakteryzowali zespół jako wynikający ze specyficznej utraty limfocytów T-helper, CD4-dodatnich. W ciągu dwóch lat od odkrycia HIV-1, eksperymenty laboratoryjne zostały przekształcone w solidne, masowo produkowane zestawy umożliwiające serologiczne badania przesiewowe wszystkich pobrań krwi w krajach rozwiniętych na obecność przeciwciał specyficznych dla HIV. Ten sukces w ponownym uczynieniu krwi i produktów krwiopochodnych bezpiecznymi jest doskonałym przykładem szybkich badań translacyjnych z korzyścią dla zdrowia publicznego.

Rozwój terapii kontrolujących obciążenie HIV i progresję do AIDS jest kolejnym prawdziwym sukcesem, który został osiągnięty dzięki racjonalnemu projektowaniu leków w oparciu o znaną biologię molekularną cyklu replikacji wirusa. Leki stosowane obecnie w praktyce klinicznej skierowane są przeciwko dwóm enzymom specyficznym dla wirusa (Richman, 2001): odwrotnej transkryptazie (RT), która jest aktywna na wczesnym etapie infekcji, oraz proteazie, która jest wymagana do dojrzewania cząstek potomnych wirusa. Cykl życiowy HIV stwarza możliwości blokowania innych etapów replikacji (ryc. 2). Nowe leki wchodzące w fazę I/II badań klinicznych obejmują leki skierowane na glikoproteinę transmembranową gp41, blokujące fuzję otoczki wirusowej z błoną komórkową, oraz inhibitory integrazy, zapobiegające wprowadzeniu prowirusa do chromosomalnego DNA nowo zakażonej komórki. Jednak w latach 80-tych, na podstawie wczesnych badań z użyciem terminatora łańcucha RT, azydotymidyny (zidowudyny), stało się jasne, że HIV szybko rozwija oporność na leki poprzez mutacje, a większość infekcji wkrótce staje się oporna na leczenie. Terapia skojarzona z trzema lub czterema lekami skierowanymi na RT i proteazę wirusową okazała się skuteczna w długoterminowym zmniejszaniu wiremii. Wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa (HAART) miała znaczący wpływ na zmniejszenie śmiertelności z powodu AIDS, ale tylko wśród tych, którzy mieli szczęście mieć dostęp do leków (ryc. 3); nawet długotrwała HAART nie wystarcza do wyeliminowania HIV i „wyleczenia” osoby zakażonej. W ciągu kilku tygodni od zaprzestania HAART, wiremia powraca do poprzedniego poziomu. Jest to dobra wiadomość dla firm farmaceutycznych, ale nie dla pacjentów ani dla ekonomiki służby zdrowia. Nie wiadomo jeszcze, czy ci, którzy dobrze reagują na HAART, rozwiną w końcu wielokrotną oporność na leki; prawdopodobnie zyskaliśmy raczej okno czasowe niż nieskończenie skuteczny sposób powstrzymywania choroby.

Cykl replikacji wirusa HIV. (Reprodukowane za zgodą Weiss, 2001a.)

Dla kogo bije dzwon. (A) Roczna liczba zgonów z powodu AIDS w Afryce Subsaharyjskiej (640 mln mieszkańców) w porównaniu z liczbą zgonów w USA (273 mln mieszkańców). (B) Bardziej szczegółowe dane na temat zgonów w USA, pokazujące pięć głównych przyczyn śmierci mężczyzn i kobiet w wieku 25-44 lat. W ciągu dziesięciu lat AIDS stało się główną przyczyną śmierci w tej ogólnie zdrowej grupie wiekowej. Gwałtowny spadek śmiertelności nastąpił po wprowadzeniu wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej, chociaż częstość występowania zakażenia HIV nie zmniejszyła się. (Dane uzyskane od UNAIDS i amerykańskich Centrów Kontroli i Prewencji Chorób.)

Zmiana ludzkich zachowań w celu zmniejszenia tempa transmisji wydaje się równie zniechęcająca jak opracowanie szczepionki. Edukacja zdrowotna może odegrać pewną rolę, co widać w Ugandzie, gdzie zachęca się do mniejszej liczby partnerów seksualnych i stosowania prezerwatyw. Centra wymiany czystych igieł dla osób przyjmujących narkotyki drogą iniekcji były

Zważywszy na ogromny społeczny i ekonomiczny wpływ AIDS, nie jest zaskakujące, że mity prowadzące do zaprzeczania lub obwiniania za HIV/AIDS nadal kwitną

pionierskie w Holandii. Zapobieganie transmisji z matki na dziecko przez nienukleozydowe inhibitory RT może ograniczyć transmisję wertykalną o ponad 50%.

Zważywszy na ogromny społeczny i ekonomiczny wpływ AIDS, nie jest zaskakujące, że mity prowadzące do zaprzeczania lub obwiniania za HIV/AIDS nadal kwitną, począwszy od boskiej odpłaty po teorie spiskowe. Niektóre strony internetowe utrzymują, że HIV nie istnieje, lub jeśli istnieje, to jest nieszkodliwym pasażerem w ludzkim ciele. Kiedy osoby sprawujące władzę wyznają takie poglądy i ulegają przekonaniu, że leki antyretrowirusowe przynoszą więcej szkody niż pożytku, cierpią ich obywatele. Podkreśla to znaczenie Deklaracji z Durbanu (2000) dla potwierdzenia związku przyczynowego między HIV i AIDS. Winą za rozpętanie AIDS obarczono USA, począwszy od celowego uwolnienia go jako rekombinowanego wirusa, a skończywszy na nieświadomym skażeniu żywą atenuowaną szczepionką przeciw polio podczas prób w Afryce pod koniec lat 50-tych. To pragnienie obarczenia jakiejś ludzkiej sprawczości za to, co jest klęską żywiołową, przypomina rzeź Żydów w Nadrenii w 1348 roku w obliczu dżumy (Zeigler, 1970; Watts, 1997) i szesnastowieczne mity o syfilisie, wówczas nowej chorobie. Inne mity chwytają się nadziei, jak na przykład rozpowszechniony pogląd mężczyzn w niektórych częściach Afryki Południowej, że seks z dziewicą oczyści ich z HIV, co prowadzi do coraz częstszych gwałtów na dzieciach.

HIV wywołuje niedobór odporności, wyniszczenie i demencję, a większość zgonów z powodu AIDS wynika z infekcji oportunistycznych, które są wtórne do stanu obniżonej odporności. Najważniejszym z nich jest gruźlica. Podczas gdy HIV u pacjenta z AIDS może być przenoszony tylko drogą płciową lub pozajelitową, jego lub jej wysokie obciążenie gruźlicą stanowi zagrożenie dla wszystkich bliskich kontaktów, a także jest pożywką dla szczepów opornych na leki. Podobnie przyczyną nowotworów u chorych na AIDS są uporczywe infekcje wirusowe, które u osób o prawidłowej odporności wywołują zwykle łagodniejsze choroby. Mięsak Kaposiego i wiele chłoniaków nieziarniczych z komórek B jest wywoływanych przez γ-herpeswirusy, podczas gdy rak szyjki macicy i odbytu jest powodowany przez wirusy brodawczaka ludzkiego typu 16 i 18 oraz szczepy pokrewne (Boshoff & Weiss, 2002). Częstość występowania tych „nowotworów oportunistycznych” jest znacznie zwiększona u pacjentów z AIDS (ryc. 4).

Raki związane z AIDS. Standaryzowane wskaźniki czterech typów nowotworów w latach 1973-1990 wśród mężczyzn w wieku 25-44 lat, którzy nigdy nie zawarli związku małżeńskiego. Szacuje się, że ta populacyjna otwarta kohorta 83 000 obejmowała 2% mężczyzn zakażonych wirusem HIV w 1977 r., wzrastając do 24% w 1985 r. Zwraca uwagę wzrost zachorowań na nowotwory wirusowe, podczas gdy zachorowalność na raka jelita grubego i odbytnicy pozostała na stałym poziomie. Względne ryzyko zachorowania na raka w 1990 roku w porównaniu z ogólną, dopasowaną wiekowo populacją mężczyzn w USA wynosi około 600:1 dla mięsaka Kaposiego (KS), 37 dla chłoniaka nieziarniczego (NHL), 1,0 dla raka okrężnicy i 9,9 dla raka odbytu. Mięsak Kaposiego jest obecnie najczęstszym nowotworem złośliwym obserwowanym w Afryce Subsaharyjskiej, gdzie wskaźnik zakażenia herpeswirusem mięsaka Kaposiego wynosi około 44%, w przeciwieństwie do 2,3% w USA (Boshoff & Weiss, 2002; Rabkin & Yellin, 1994).

Pandemia HIV jest nadal we wczesnej fazie swojego globalnego obciążenia. W obliczu eksplozji HIV wśród wiejskich dawców i biorców krwi, Chiny podjęły środki w celu ograniczenia niesterylnego pobierania, ale przenoszenie HIV w Azji Południowej i Południowo-Wschodniej, zwłaszcza przez prostytutki, pozostaje poważnym zagrożeniem dla zdrowia publicznego. W miejskiej biedzie faweli w Brazylii i slumsów w Afryce i Indiach HIV znajduje podatny grunt. Nieodpowiednie zaopatrzenie lub słabe stosowanie leków antyretrowirusowych to pewny przepis na pojawienie się oporności wielolekowej. Można spekulować na temat przyszłych skutków HIV/AIDS w różnych modelach. Czy społeczeństwo zmieni się w kierunku bardziej purytańskich poglądów, czy też zespół będzie grał dalej (Shilts, 1987) w milenijnej, apokaliptycznej gorączce? Czy sama liczba osób z obniżoną odpornością zniszczy programy zdrowotne, takie jak kampanie zwalczania odry i polio, ponieważ nosiciele HIV staną się uporczywymi roznosicielami ostrych infekcji? Czy sporadyczne infekcje oportunistyczne, o których wcześniej nie wiedziano, że są przenoszone z człowieka na człowieka, przekształcą się w nowe patogeny? Około dziesięciu wolno żyjących gatunków Mycobacterium takich jak M. avium intracellulare, M. fortuitum lub M. kansasii czasami kolonizuje pacjentów z AIDS. Czy jeden z nich może stać się nową plagą ludzi jak M. tuberculosis, wykorzystując tę bezprecedensowo dużą populację o obniżonej odporności jako pomoc w pasożytowaniu (Weiss, 2001a)?