Discussion

Gdy dzieci z nieprawidłowym chodem i osłabieniem zgłaszają się do poradni ortopedycznej, należy rozważyć wiele rozpoznań różnicowych. Miopatia proksymalna, która prowadzi do nieprawidłowego chodu u dzieci, może być spowodowana przez powszechnie stosowane leki, takie jak kortykosteroidy .4 Ponadto nieprawidłowości endokrynologiczne i metaboliczne, takie jak zaburzenia czynności tarczycy i przytarczyc, nowotwory złośliwe i idiopatyczne miopatie zapalne, w tym zapalenie wielomięśniowe i skórno-mięśniowe, mogą powodować miopatię proksymalną.

Wrodzone miopatie, takie jak dystrofia mięśniowa Duchenne’a i Beckera, również powodują miopatie proksymalne. Przyczyny infekcyjne, takie jak HIV, grypa i zapalenie wątroby typu B i C powinny być również wykluczone z rozpoznań różnicowych.3

Zgłaszano, że niedobór witaminy D powoduje miopatię proksymalną i stwierdzono, że jest związany ze zwiększonym stężeniem fosfatazy alkalicznej w surowicy; to podwyższenie może być spowodowane toksycznością walproinianu.7-10 Miopatia spowodowana niedoborem witaminy D zaczyna ustępować w ciągu 4-6 tygodni leczenia i całkowicie ustępuje w ciągu sześciu miesięcy i często wykazuje zmiany szkieletowe, w przeciwieństwie do miopatii wywołanej walproinianem.11,12

Miopatia wywołana walproinianem nie jest powszechnie podejrzewana i istnieje bardzo niewiele zgłoszonych przypadków tego stanu; dlatego dokładna częstość występowania nie została obliczona. Poszukiwania w PubMed® (National Library of Medicine, Bethesda, Maryland, USA) i EMBASE (Elsevier, Amsterdam, Holandia) ujawniły w sumie trzy przypadki miopatii wywołanej walproinianem .5,13,14 U dzieci stosujących walproinian sodu występują objawy miopatii proksymalnej przy prawie prawidłowych rutynowych parametrach biochemicznych.5,13 Obniżenie stężenia karnityny w surowicy spowodowane walproinianem zostało po raz pierwszy opisane w 1982 r. przez Ohtani i wsp., a następnie wykazane w różnych innych badaniach.7,15-19 Większość leków przeciwpadaczkowych nie powoduje obniżenia stężenia karnityny w surowicy, a miopatia nie była zgłaszana.6 Chociaż u dzieci stosujących walproinian sodu nie obserwuje się oczywistych zmian patologicznych, lek ten może potencjalnie powodować zaburzenia czynności serca, encefalopatię, hepatotoksyczność i obrzęk mózgu.13 Zwiększenie stężenia fosfatazy alkalicznej i kinazy kreatynowej w surowicy wywołane przez lek przeciwpadaczkowy może być mylone z hipowitaminozą D.

Zmęczenie, trudności w bieganiu, skakaniu, wchodzeniu po schodach, trudności we wstawaniu z pozycji siedzącej i inne objawy miopatii mięśni proksymalnych są częstymi objawami w miopatii wywołanej walproinianem. Czucie i głębokie odruchy ścięgniste są zachowane. Występuje również chód watahy i przesadna lordoza lędźwiowa. Elektromiografia igłowa może wykazywać cechy miopatii.13 Biopsja mięśnia wykazuje nieprawidłowości ultrastrukturalne, a mikroskopia elektronowa – nagromadzenie kropli lipidowych w mięśniach.16 Niektórzy autorzy uważają, że miopatia wywołana walproinianem może być stanem zależnym od czasu, a nie od dawki, ze względu na postępujące wyczerpanie karnityny z komórek mięśniowych.5,7

Walproinian powoduje przemijające zmniejszenie stężenia karnityny w surowicy poprzez zwiększenie klirensu nerkowego. Walproinian sodu zmniejsza stężenie alfa-ketoglutaranu, powodując nagromadzenie produktów toksycznych.8 To nagromadzenie toksycznych produktów ubocznych i zmniejszenie stężenia karnityny w surowicy, obok istniejących wcześniej czynników ryzyka, jest proponowaną patogenezą skutków miopatii.

Do czynników ryzyka nasilających miopatię wywołaną walproinianem należą: młody wiek, liczne zaburzenia neurologiczne, złe odżywianie, niedowaga, wielokrotne leczenie lekami przeciwdrgawkowymi, hiperamonemia i kwasica metaboliczna. Cztery miesiące terapii walproinianem można uznać za wystarczający czas, który może wywołać miopatię. W badaniu Lauba i wsp. wzięło udział 21 dzieci leczonych walproinianem sodu przez okres dłuższy niż cztery miesiące i stwierdzono u nich zmniejszone stężenie karnityny w surowicy, prawdopodobnie z powodu zmian w metabolizmie kwasów tłuszczowych spowodowanych stosowaniem walproinianu.15

Przerwanie stosowania walproinianu z uzupełnieniem karnityny powoduje odwrócenie objawów. Identyfikacja dzieci z grup ryzyka oraz ustalenie profilaktycznej dawki karnityny i profilaktycznej suplementacji witaminą D dla dzieci leczonych walproinianem może dodatkowo zmniejszyć częstość występowania miopatii wywołanej walproinianem.15

Ten przypadek pochodził z ubogiego środowiska socjoekonomicznego i przyjmował wiele leków przeciwdrgawkowych z powodu napadów nieświadomości i zaburzeń nastroju. W wyniku tego rozwinęła się u niej miopatia, która nie reagowała na empiryczną suplementację witaminą D, opartą na klinicznym podejrzeniu krzywicy. Po odstawieniu walproinianu i włączeniu suplementacji karnityną u pacjentki nastąpiła istotna poprawa chodu. Należy zauważyć, że istnieje możliwość, iż u pacjenta występowała cytopatia mitochondrialna objawiająca się napadami drgawek i zmianami nastroju, u którego walproinian zdemaskował miopatię jako dodatkową manifestację tego schorzenia.5,17 Ograniczenia w diagnostyce opisywanego przypadku obejmują brak oznaczeń stężenia witaminy D w surowicy przed rozpoczęciem terapii empirycznej oraz stężenia karnityny w surowicy w okresie obserwacji. W opisywanym przypadku parametry kliniczne, laboratoryjne i radiologiczne silnie sugerowały miopatię proksymalną spowodowaną walproinianem sodu. To rozpoznanie powinno być brane pod uwagę, gdy spotykamy się z pacjentem z miopatią proksymalną, który nie reaguje na suplementację witaminy D i jest na długotrwałej terapii przeciwdrgawkowej.