Dehydrogenaza aldehydowa jest enzymem odpowiedzialnym za rozkład aldehydu octowego, toksycznego półproduktu1 produkowanego bezpośrednio z metabolizmu alkoholu. Dehydrogenaza aldehydowa jest wyjątkowo skuteczna w utrzymywaniu poziomu aldehydu octowego na bardzo niskim poziomie, nawet bezpośrednio po spożyciu alkoholu, gdy aldehyd octowy jest szybko generowany w wątrobie.

Istnieją liczne enzymy dehydrogenazy aldehydowej, a ich struktury są określane przez różne geny; jednak ten komentarz bada tylko enzym (oznaczony jako ALDH2), który jest importowany do mitochondrium, struktury wytwarzającej energię w komórce. Poważny artykuł Harady i współpracowników, który właściwie jest szczegółowym listem do redaktora czasopisma Lancet, po raz pierwszy odnosił się do odkrycia wpływu wariantu genetycznego tego enzymu, który występuje bardzo obficie w populacjach orientalnych (Azjaci Wschodni).

ALDH2 jest kluczowy w metabolizmie aldehydu octowego wytwarzanego po spożyciu alkoholu. W 1948 roku Hald i Jacobsen wprowadzili disulfiram (Antabuse®), inhibitor dehydrogenazy aldehydowej, do klinicznego leczenia alkoholików. U osób leczonych disulfiramem, które spożywają alkohol, gromadzi się stosunkowo wysoki poziom aldehydu octowego. Te wysokie poziomy aldehydu octowego prowadzą do reakcji awersyjnej, znanej jako reakcja rumieniowa. Oprócz zaczerwienienia twarzy, reakcja ta może również obejmować przyspieszoną czynność serca (tj. tachykardię), ból głowy, kołatanie serca, skrócenie oddechu (tj. duszność), hiperwentylację, niskie ciśnienie krwi (tj. niedociśnienie), zawroty głowy, nudności i wymioty. Stwierdzono, że niektóre inne leki, które również hamują dehydrogenazę aldehydową, takie jak metronidazol, powodują zaczerwienienie skóry w połączeniu z przyjmowaniem alkoholu. Reakcja ta występuje również naturalnie u niektórych osób. Jednak blokada dehydrogenazy aldehydowej faktycznie była stosowana w leczeniu alkoholizmu na długo przed odkryciem mechanizmu, który powoduje naturalnie występujący flushing wywołany alkoholem.

Harada i współpracownicy bezpośrednio powiązali naturalnie występującą blokadę dehydrogenazy aldehydowej z podwyższonym poziomem aldehydu octowego i flushingiem. Wolff (1972) i inni (Zeiner et al. 1979) zaobserwowali, że nieleczeni Japończycy i ludzie z sąsiednich regionów Azji często wykazywali tę samą reakcję po spożyciu stosunkowo niewielkich ilości alkoholu. W 1981 roku Harada i współpracownicy Agarwal i Goedde wykazali, że niektórzy ludzie mają naturalny niedobór enzymu dehydrogenazy aldehydowej (Agarwal i wsp. 1981). Stosując technikę (tj. elektroforezę białek), która rozdziela enzym w polu elektrycznym, a następnie barwnik dla enzymu, stwierdzili, że dehydrogenaza aldehydu octowego była strukturalnie inna u osób, u których wystąpił niedobór aktywności dehydrogenazy aldehydowej. Rok później badacze ci opublikowali swój przełomowy list do redaktora Lancet, odnoszący się do ustaleń, które zamknęły związek między niedoborem enzymu dehydrogenazy aldehydowej a wywołanym alkoholem rumieniem. Osoby z niedoborem dehydrogenazy aldehydowej zostały wyraźnie pokazane jako te z wysokim poziomem aldehydu octowego po spożyciu alkoholu.

Kaskada badań została wywołana przez obserwacje Harady i kolegów zgłoszone w tym liście. Dokładne wykazanie, że funkcjonalna różnica w metabolizmie alkoholu u ludzi o wschodnioazjatyckim rodowodzie była przypisywana strukturalnej różnicy w ALDH2 doprowadziło do badań białka enzymu i genu, który determinuje ten enzym. Można powiedzieć, że dla alkoholizmu molekułą lat 80. była dehydrogenaza aldehydowa. Dwa lata po ukazaniu się tego listu, Yoshida i współpracownicy (1984) wykazali, że przyczyną inaktywacji ALDH2 u osób z Azji Wschodniej była substytucja jednego aminokwasu (tj. lizyny zastąpionej glutaminianem w pozycji 487 łańcucha białkowego). Ta substytucja aminokwasowa okazała się być wynikiem substytucji pojedynczej zasady DNA wśród tysięcy zasad DNA, z których zbudowany jest gen ALDH2. Strukturalnie, enzym dehydrogenaza aldehydowa składa się z czterech zwykle identycznych podjednostek (tj. jest tetramerem). Stwierdzono, że tetramer ulega inaktywacji, jeśli choć jedna z jego czterech podjednostek posiada substytucję glutaminianową 487. To właśnie z tego powodu nieaktywny wariant genu, oznaczony jako ALDH22, ma dominujący wzorzec dziedziczenia. Na przykład, jeśli wersja ALDH2 odziedziczona od jednego z rodziców jednostki jest ALDH22, jest prawie całkowita utrata aktywności enzymu dehydrogenazy aldehydowej.

Gene-geografia badania ujawniły, że niedobór dehydrogenazy aldehydowej był najwyższy u ludzi z Azji Wschodniej i nieobecny lub prawie nieobecny u białych i czarnych. Testy oparte na DNA wykazały, że substytucja DNA odpowiedzialna za niedobór był taki sam w różnych populacjach, a także w obrębie populacji, w których niedobór jest obfite. Badania epidemiologiczne populacji o wysokiej częstości występowania ALDH22 wykazały, że niedobór dehydrogenazy aldehydowej radykalnie obniża podatność na alkoholizm. W ten sposób niedobór ALDH2 współdziała z innymi czynnikami, w tym z powszechnym, superaktywnym wariantem genetycznym dehydrogenazy alkoholowej (ADH22), który zwiększa tempo wytwarzania aldehydu octowego. Tak więc pojedyncza różnica nukleotydów DNA, obecna u setek milionów ludzi, głęboko wpływa na ich doświadczenia z alkoholem i podatność na alkoholizm.

Znakiem dobrych paradygmatów naukowych jest ich skłonność do kształtowania przyszłości poprzez stawianie pytań, na które można odpowiedzieć i które otwierają nowe perspektywy intelektualne. W przypadku dehydrogenazy aldehydowej wiele z najbardziej interesujących i humanistycznie najbardziej znaczących pytań pozostaje bez odpowiedzi. Na przykład, jakie są dodatkowe zagrożenia poza flushingiem dla osób z niedoborem dehydrogenazy aldehydowej, które spożywają alkohol? To pytanie jest intensywnie badane na kilka sposobów, w tym porównanie alkoholików z i bez choroby wątroby.

Badacze dopiero zaczynają zadawać inne ważne pytania. Na przykład, dlaczego Azjaci Wschodni tak często mają niedobór dehydrogenazy aldehydowej – przez przypadek lub konieczność (tzn. czy była jakaś biologiczna przewaga w czasach starożytnych i czy jest jakaś obecna przewaga posiadania genu ALDH22)? Czy ludzie, którzy powstrzymują się od używania alkoholu cierpią na jakiekolwiek negatywne konsekwencje niedoboru dehydrogenazy aldehydowej?

Wiele z obecnych emocji w badaniach nad alkoholem obraca się wokół identyfikacji czynników genetycznych, które, jak ALDH22, działają, aby wpłynąć na podatność osoby na alkohol, ale które działają na poziomie mózgu. Czynniki takie mogą prowadzić do tego, że dana osoba będzie poszukiwała alkoholu z większą lub mniejszą wrażliwością. Trwają intensywne badania rodzinne, takie jak prowadzone przez National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism’s Collaborative Study on Genetics of Alcoholism (COGA), mające na celu zidentyfikowanie takich czynników. Po zidentyfikowaniu genów, konieczne będą badania interakcji gen-środowisko i gen-geny, aby lepiej zrozumieć siły, które łączą się w rozwoju podatności na alkoholizm. Badania epidemiologiczne nad ALDH22 pokazują, że takie czynniki genetyczne działają raczej probabilistycznie niż deterministycznie, wpływając na podatność na alkoholizm. Innymi słowy, osoby z genetycznym czynnikiem podatności mogą mieć większe prawdopodobieństwo stania się alkoholikami, ale nie są predestynowane do rozwoju tej choroby.

Jakie czynniki wpływają na to, że niektóre osoby stają się alkoholikami, mimo że mają niedobór dehydrogenazy aldehydowej? Badania alkoholików, którzy są nosicielami ochronnego wariantu dehydrogenazy aldehydowej, mogą ujawnić inne czynniki genetyczne i niegenetyczne, które prowadzą do alkoholizmu lub są ochronne dla alkoholizmu. Przykłady wpływu gen-gen i gen-środowisko z udziałem dehydrogenazy aldehydowej obejmują odkrycie, że warianty dehydrogenazy alkoholowej odgrywają interaktywną rolę w podatności na alkoholizm (Thomasson i wsp. 1991) oraz odkrycie, że podatność na alkoholizm jest zwiększona u wschodnich Azjatów, którzy wyemigrowali do Ameryki Północnej.

.