Clinical indications of prothrombin complex concentrates

PCC zostały pierwotnie opracowane do leczenia pacjentów z hemofilią B; jednak ze względu na dostępność w ostatnich latach osoczopochodnych koncentratów czynnika IX o wysokiej czystości, a ostatnio także produktu rekombinowanego czynnika IX, wskazania do ich stosowania stopniowo przesunęły się z tego zaburzenia krwawienia w kierunku terapii zastępczej wrodzonego lub nabytego niedoboru czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K1. Rzeczywiście, PCC są wskazane w leczeniu lub profilaktyce krwawień we wrodzonym niedoborze któregokolwiek z czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, gdy nie są dostępne oczyszczone produkty specyficznych czynników krzepnięcia (we Włoszech niedobór czynnika II i/lub czynnika X)9. Głównym wskazaniem do zastosowania PCC jest jednak w rzeczywistości pilne odwrócenie nadmiernej antykoagulacji warfaryną. Antagoniści witaminy K działają poprzez hamowanie zależnej od witaminy K gamma-karboksylacji czynników krzepnięcia II, VII, IX i X, a także syntetyzowanych w wątrobie endogennych czynników antykoagulacyjnych – białka C i S4. Podstawowym powikłaniem doustnej terapii przeciwzakrzepowej kumarynami są krwawienia. W dużych badaniach epidemiologicznych dotyczących pacjentów leczonych doustnymi antykoagulantami roczna częstość występowania poważnych powikłań krwotocznych wynosiła od 1,1% do 1,5%, przy czym najczęściej dotyczyły one układu pokarmowego i wewnątrzczaszkowego (odpowiednio 30-60% i 17-30%)10,11. Celem pilnego odwrócenia działania warfaryny jest zwiększenie stężenia lub zastąpienie czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K12. Dostępne są cztery możliwości odwrócenia doustnej terapii przeciwzakrzepowej: odstawienie antagonisty witaminy K, podanie doustnej lub dożylnej witaminy K, zastąpienie niedoborowych czynników za pomocą PCC lub FFP oraz, jak ostatnio zasugerowano, poprzez ominięcie kaskady krzepnięcia za pomocą rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (rFVIIa)13,14. Jednak, mimo że małe serie przypadków sugerowały potencjalną rolę rekombinowanego czynnika, w dawkach od 10 do 90 μg/kg, w szybkim odwracaniu działania warfaryny15, nie przeprowadzono dotychczas prospektywnych, randomizowanych badań porównujących skuteczność i bezpieczeństwo rFVIIa z FFP lub PCC w odwracaniu ostrego krwawienia związanego z warfaryną. Chociaż trudno jest przewidzieć indywidualną reakcję pacjenta, witamina K może być generalnie podawana, chyba że pacjent aktywnie krwawi, ze względu na dłuższy czas potrzebny do odwrócenia nadmiernej antykoagulacji3,4. Istnieje ogólna zgoda co do tego, że poważne lub zagrażające życiu krwawienie wymaga szybkiego i całkowitego odwrócenia działania warfaryny, co można uzyskać jedynie za pomocą FFP lub PCC16,17. PCC mają jednak kilka zalet w porównaniu z FFP. Po pierwsze, w różnych badaniach porównawczych wykazano, że PCC są skuteczniejsze niż FFP w korygowaniu międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (International Normalised Ratio, INR)3,18. Na przykład w badaniu przeprowadzonym przez Makrisa i współpracowników średni INR po leczeniu u pacjentów otrzymujących cztery jednostki FFP wynosił 2,3 w porównaniu z 1,3 wśród pacjentów otrzymujących PCC w dawce 25-50 j./kg19. Ponadto u wszystkich pacjentów, którym podano FFP, uznano, że leczenie zakończyło się niepowodzeniem, ponieważ najniższy INR odnotowany po terapii FFP wynosił 1,6. Podobnie w badaniu przeprowadzonym przez Cartmilla i współpracowników tylko jeden z sześciu pacjentów otrzymujących cztery jednostki FFP osiągnął bezpieczny poziom INR poniżej 1,5, w porównaniu z pięcioma z sześciu pacjentów otrzymujących PCC w dawce 50 j./kg20. W tym badaniu średni czas korekcji był krótszy w przypadku PCC niż FFP (41 minut w porównaniu z 115 minutami). W dwóch kolejnych badaniach wykazano, że w porównaniu z FFP, PCC wiązały się z istotnie mniejszą progresją kliniczną krwotoku śródmózgowego oraz większym i szybszym (cztery do pięciu razy) zmniejszeniem INR21,22. Te pozytywne wyniki zostały dodatkowo potwierdzone w niedawnym prospektywnym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym przez Imbertiego i współpracowników z udziałem 92 pacjentów z krwawieniem śródczaszkowym wywołanym doustnymi antykoagulantami, leczonych PCC w dawkach 35-50 j.m./kg23. W dokonanym niedawno przez Leissingera i współpracowników24 przeglądzie piśmiennictwa z ostatnich 30 lat zidentyfikowano 506 pacjentów z 14 badań (7 prospektywnych, 1 kazuistyczno-kontrolne i 6 retrospektywnych), którzy otrzymali PCC w celu pilnego odwrócenia działania warfaryny z powodu poważnego krwawienia lub operacji w trybie nagłym. Spośród pięciu badań, w których PCC porównywano z FFP, PCC okazały się skuteczniejsze w skracaniu czasu do korekty INR. Autorzy doszli więc do wniosku, że PCC stanowią szybką i swoistą metodę zastępowania czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K i przywracania prawidłowej hemostazy w kontekście nadmiernej antykoagulacji.

Inną istotną przewagą PCC nad FFP jest to, że do odwrócenia antykoagulacji potrzebne są mniejsze objętości tych pierwszych25. Dzieje się tak dlatego, że stężenie czynników krzepnięcia w PCC jest około 25 razy większe niż w ludzkim osoczu3. Dlatego też, podczas gdy FFP jest często podawana w dawkach około 15 ml/kg, zalecane dawki PCC wymagane do osiągnięcia 50-100% stężenia czynników kompleksu protrombiny mogą być dostarczone we wstrzyknięciach o objętości 1-2 ml/kg. Zmniejszona objętość PCC minimalizuje ryzyko przeciążenia płynami, zwłaszcza u pacjentów z upośledzonym układem sercowo-naczyniowym, i skraca czas potrzebny do infuzji. PCC są również szybsze w przygotowaniu niż FFP, ponieważ zwykle można je przechowywać w temperaturze pokojowej, co umożliwia podawanie bez ogrzewania, podczas gdy FFP muszą być najpierw rozmrożone, a następnie ogrzane17. Ponadto PCC mają lepszy profil bezpieczeństwa niż FFP, ponieważ są poddawane etapom inaktywacji wirusów w celu zminimalizowania ryzyka przeniesienia różnych czynników zakaźnych, w tym prionów17. Innym ważnym aspektem jest związek FFP z ryzykiem wystąpienia ostrego uszkodzenia płuc związanego z transfuzją (TRALI), które jest główną przyczyną zgonów po transfuzji26. Ryzyko to nie występuje w przypadku stosowania PCC, ponieważ przeciwciała odpowiedzialne za TRALI są usuwane podczas procesów produkcyjnych17.

W oparciu o wyniki badań klinicznych w kilku artykułach przeglądowych i wytycznych krajowych zaleca się obecnie stosowanie PCC jako podstawowego leczenia w celu szybkiego odwrócenia działania antykoagulantu u pacjentów z zagrażającym życiu krwawieniem i zwiększonym INR4,27-35. Ostatnio Holland i współpracownicy wykazali, że PCC zawierający małe ilości FVII (trójczynnikowy PCC) nie obniżał w sposób zadowalający ponadterapeutycznych poziomów INR wymagających suplementacji osocza36. Natomiast kilka prospektywnych badań przeprowadzonych wśród pacjentów wymagających operacji w trybie nagłym lub doświadczających poważnego krwawienia udokumentowało, że czteroczynnikowy PCC Beriplex P/N odwraca antykoagulację warfaryną szybko, skutecznie i bezpiecznie37-42. Ten PCC okazał się również skuteczny w kontrolowaniu lub zapobieganiu ostrym krwawieniom u pacjentów z chorobami krytycznymi lub ciężkimi chorobami wątroby, w których występuje niedobór czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K43,44. Dlatego w krajach, w których dostępne są zarówno trój-, jak i czteroskładnikowe PCC, preferowane są te drugie, ale gdy produkt czteroskładnikowy nie jest dostępny, zaleca się stosowanie produktu trójskładnikowego wraz z niewielką ilością FFP (jako źródła FVII)45.

.