Use of iNO in the Preterm Infant

Large RCTs and meta-analyses Zainteresowanie zastosowaniem iNO u wcześniaków z niewydolnością oddechową wzrosło po pozytywnych wynikach badań RCT u wcześniaków i noworodków z HRF związanym z PPHN.23,25 Skuteczność iNO u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie wynika głównie z jego roli jako selektywnego środka rozszerzającego naczynia płucne; jednakże badania podstawowe i na modelach zwierzęcych wykazały, że niedobór endogennego NO zaburza rozwój miąższu płucnego i naczyń krwionośnych oraz że egzogenny NO może korzystnie wpływać na rozwijające się płuca poprzez wpływ na przebudowę naczyń, zapalenie i obrzęk płuc, mechanikę płuc, wzrost płuc, angiogenezę i mięśniówkę gładką dróg oddechowych.41 -44 Niestety, badania kliniczne z randomizacją wykazały, że niedobór endogennego NO zaburza rozwój miąższu płucnego i naczyń krwionośnych.-44 Niestety, randomizowane badania kliniczne oceniające skuteczność iNO w zapobieganiu dysplazji oskrzelowo-płucnej (BPD) u wcześniaków przyniosły niejednoznaczne wyniki i nie zidentyfikowano konkretnej populacji wcześniaków, która odniosłaby wyraźne korzyści z zastosowania tlenku azotu.45-53 Badania przeprowadzone u wcześniaków zostały podzielone na kategorie w oparciu o kryteria włączenia do badania: włączenie do badania w ciągu pierwszych trzech dni na podstawie wysokiego wskaźnika utlenowania (ratunkowe), rutynowe stosowanie u zaintubowanych wcześniaków (profilaktyczne) oraz późniejsze włączenie do badania w przypadku zwiększonego ryzyka BPD (zapobieganie BPD).54 Ta kategoryzacja jest przydatna przy porównywaniu wyników badań, ale inne zmienne, w tym wiek ciążowy, masa urodzeniowa, wiek chronologiczny w momencie rozpoczęcia leczenia, dawka, czas stosowania i sposób wentylacji są innymi potencjalnie ważnymi parametrami.

Pierwsze duże randomizowane badanie z zastosowaniem iNO u wcześniaków przeprowadzili Schreiber i wsp.45. Było to badanie prowadzone w jednym ośrodku, z dużym odsetkiem dzieci rasy czarnej i wykazało, że iNO w dawce 10 ppm podawane profilaktycznie wcześniakom poniżej 34 tygodnia życia i ważącym mniej niż 2 kg powodowało mniejszy odsetek zgonów lub BPD w porównaniu z placebo (49% versus 64%, p=0,03). Ponadto odnotowano niższy odsetek ciężkich krwotoków śródczaszkowych (ICH) lub leukomalacji okołokomorowej (PVL) w grupie iNO (12% versus 24%, p=0,04). Zaskakująco, analiza podgrup wykazała, że korzyść z iNO była widoczna tylko u mniej chorych niemowląt z OI poniżej 6,9. Niemowlęta były również randomizowane do konwencjonalnej wentylacji mechanicznej lub oscylacji o wysokiej częstotliwości. Analiza podgrup wykazała przewagę stosowania iNO nad konwencjonalną wentylacją mechaniczną, jednak interakcja nie była istotna (p=0,11).

Następne badanie, opublikowane przez NICHD Neonatal Research Network, dotyczyło stosowania iNO jako środka ratunkowego u niemowląt z ciężką niewydolnością oddechową i wysokim OI po leczeniu surfaktantem.47 W tym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym w 16 ośrodkach akademickich nie stwierdzono różnicy w częstości zgonów lub BPD (80% przy stosowaniu iNO vs 82% w grupie kontrolnej, p=0,52). Badanie przerwano przedwcześnie po zaplanowanej analizie okresowej, do której włączono 420 z planowanych 440 niemowląt, ze względu na większą częstość występowania ciężkiego ICH lub PVL w grupie iNO. Gdy wszystkie dane z badania były dostępne do analizy, różnica w częstości występowania ciężkiego ICH lub PVL nie była już istotna statystycznie (39% versus 32%, p=0,11). Analiza podgrup wykazała istotną interakcję między leczeniem a masą urodzeniową na wynik (p=0,02). Niemowlęta ≤1000 g (n=316) miały zwiększoną częstość BPD i zgonu podczas leczenia iNO, jak również zwiększoną częstość ciężkiego ICH lub PVL, podczas gdy niemowlęta >1000 g (n=104) miały istotne statystycznie zmniejszenie częstości BPD lub zgonu podczas leczenia iNO (50% versus 69%, RR 0,72, 95% CI 0,54-0,96, p=0,03). Wyniki te były sprzeczne z korzyściami obserwowanymi w badaniu Schreibera, ale prawdopodobnie były związane z różnicami w populacjach pacjentów. Badanie NICHD było większym, wieloośrodkowym badaniem, do którego włączono mniej dojrzałe niemowlęta o niższej masie urodzeniowej, u których średnia wartość OI była istotnie wyższa (patrz Tabela 1). Odsetek czarnych niemowląt w badaniu NICDH był niższy. Wyższa częstość występowania ICH u niemowląt o masie ciała <1000 g jest niepokojąca i prawdopodobna, biorąc pod uwagę wpływ iNO na czas krwawienia i agregację płytek krwi. Wyższe wskaźniki ICH obserwowano również w badaniach przypadków stosowania iNO u wcześniaków.55,56

Równolegle z badaniem NICHD przeprowadzono pilotażowe badanie stosowania iNO u większych wcześniaków z masą urodzeniową >1500 gramów i wiekiem ciążowym <34 tygodni.48 Pilotażowe zbieranie danych w ośrodkach NICHD Neonatal Network wykazało, że liczba niemowląt w tym przedziale wagowym będzie niewielka. Równoczesne zbieranie danych z randomizacją dla tej grupy wagowej uznano za pożądane, pomimo prawdopodobieństwa, że moc badania byłaby niewystarczająca. U dwudziestu dziewięciu włączonych do badania niemowląt iNO nie zmniejszyło częstości zgonu lub BPD po skorygowaniu o różnice w stosowaniu surfaktantu, sposobie wentylacji i warstwach wejściowych OI.

W celu zidentyfikowania zmiennych przewidujących zgon lub BPD przeprowadzono wtórną analizę danych z badania NICHD z zastosowaniem modeli regresji logistycznej krokowej i modeli drzewa klasyfikacji i regresji (CART).57 Głównymi czynnikami związanymi ze zgonem lub BPD były mniejsza masa urodzeniowa, płeć męska, zwiększona ciężkość choroby mierzona OI i stan noworodka. Nie stwierdzono, aby wielkość poprawy PaO2 w odpowiedzi na iNO była związana ze zgonem lub BPD, co wskazuje, że początkowa odpowiedź na iNO u wcześniaków z ciężką niewydolnością oddechową może nie być dobrym wskaźnikiem tego, czy należy kontynuować stosowanie iNO.

W Wielkiej Brytanii przeprowadzono małe wieloośrodkowe randomizowane badanie kontrolowane w celu ustalenia, czy stosowanie iNO u wcześniaków było zarówno skuteczne klinicznie, jak i efektywne kosztowo.49 Do badania kwalifikowano niemowlęta, u których klinicysta nie miał pewności, czy niemowlę może odnieść korzyść z iNO. Pierwszorzędowym wynikiem badania był zgon przed wypisem ze szpitala lub niepełnosprawność w 1 roku życia. Rekrutację do badania utrudniało stosowanie otwartej etykiety i niechęć do randomizacji krytycznie chorych niemowląt, a badanie przerwano przed osiągnięciem pożądanej liczebności próby 200, do którego włączono 145 pacjentów. Nie znaleziono dowodów na wpływ iNO na główny wynik (RR 0,99; 95% CI 0,76-1,29; p=0,94). Średnie koszty całkowite na jedno niemowlę w wieku 1 roku były istotnie wyższe w grupie iNO, częściowo z powodu kosztu iNO, ale głównie z powodu dłuższego czasu wentylacji w grupie iNO. Wniosek był taki, że istniały dowody na przedłużenie intensywnej opieki z towarzyszącymi zwiększonymi kosztami bez dowodów na korzyści i z tych powodów iNO nie może być zalecane dla wcześniaków z ciężką niewydolnością oddechową.

Hascoet i wsp. donieśli o zastosowaniu iNO u wcześniaków <32 tygodni randomizowanych do podawania iNO w dawce 5 ppm lub placebo, jeśli spełniały kryteria hipoksyjnej niewydolności oddechowej (FiO2 >40% i stosunek tętniczek do pęcherzyków płucnych <0,22).50 To badanie przeprowadzono w 10 ośrodkach we Francji i Belgii, a niemowlęta, u których wystąpiła oporna na leczenie niewydolność oddechowa, otrzymywały iNO w dawce otwartej zgodnie z zaleceniami Francuskiej Agencji Leków. Pierwszorzędowym wynikiem było przeżycie w stanie nienaruszonym w wieku 28 dni, definiowane jako brak wspomagania oddychania lub użycia tlenu, brak ICH większego niż stopień I i brak opornej hipoksemii. U 145 niemowląt rozwinęła się HRF. Nie zaobserwowano poprawy w zakresie wyniku pierwotnego, jednak ryzyko BPD było mniejsze w grupie iNO w porównaniu z grupą kontrolną. Nie zaobserwowano innych różnic w wynikach drugorzędowych lub dotyczących bezpieczeństwa.

Jednym z największych przeprowadzonych wieloośrodkowych badań było profilaktyczne stosowanie małych dawek iNO u wszystkich zaintubowanych wcześniaków <34 tygodnia ciąży przez Kinsella i wsp.51 Nie zaobserwowano różnicy w częstości BPD lub zgonu; jednak u niemowląt otrzymujących iNO zaobserwowano mniejszą częstość urazów mózgu zdefiniowanych jako ciężkie ICH, ventriculomegalia lub PVL (p=0,03). Efekty różniły się istotnie w zależności od masy urodzeniowej. Uszkodzenie mózgu było istotnie niższe w grupie leczonej iNO z masą urodzeniową od 750 do 999 gramów (p=0,006), podczas gdy BPD było niższe w grupie leczonej iNO z masą urodzeniową 1000-1250 g (p=0,001). Potencjalny mechanizm, dzięki któremu iNO może zapewniać neuroprotekcję, nie jest znany.

Pierwszym badaniem z kategorii „zapobieganie BPD” było badanie Nitric Oxide (to Prevent) Chronic Lung Disease (NO CLD). Ballard i wsp.52 stwierdzili, że terapia iNO poprawiła przeżywalność bez BPD w 36 tygodniu ciąży (43,9% z iNO w porównaniu z 36,8% w grupie kontrolnej, p=0,042). W tym badaniu zastosowano zupełnie inną strategię, koncentrując się na zapobieganiu BPD, stosując dawkę początkową 20 ppm, opóźniając rozpoczęcie leczenia do 7-21 dnia po urodzeniu i kontynuując leczenie przez co najmniej 24 dni. Lecząc tylko te niemowlęta, które wymagały wentylacji mechanicznej co najmniej 7 dni po urodzeniu, skupiono się na niemowlętach z rozwijającą się chorobą płuc, u których ryzyko wystąpienia BPD było bardzo duże.58 Analizy post hoc wykazały, że iNO przynosiło największe korzyści u niemowląt, u których leczenie rozpoczynano od 7 do 14 dni po urodzeniu, przy czym nie było istotnych korzyści u niemowląt, u których leczenie rozpoczynano później niż w 14 dniu po urodzeniu. Ponadto efekt działania iNO okazał się różny w zależności od rasy (p=0,05 dla interakcji).

Badanie EUNO było dużym, wieloośrodkowym RCT przeprowadzonym na 36 oddziałach NICU w 9 krajach Unii Europejskiej, mającym na celu sprawdzenie, czy profilaktyczne podawanie małych dawek iNO przez co najmniej 7 dni i do 21 dni poprawia przeżycie bez BPD u niemowląt wymagających stosowania surfaktantu lub CPAP z FiO2 wynoszącym co najmniej 30%.53 Populacja docelowa tego badania różniła się od wcześniejszych badań, ponieważ specjalnie wykluczono niemowlęta z ciężką chorobą płuc, u których FiO2 przy przyjęciu było większe niż 0,50. Projekt ten został wybrany na podstawie analizy post hoc badania Schreibera, w której odnotowano zmniejszenie liczby zgonów lub BPD w kohorcie z OI<6,94. Do badania włączono 800 noworodków i nie stwierdzono istotnych różnic w przeżyciu bez BPD pomiędzy grupą leczoną iNO a grupą kontrolną (65% versus 66%, p=0,73). Autorzy doszli do wniosku, że mała dawka iNO rozpoczęta w ciągu 24 godzin od urodzenia i kontynuowana przez medianę 3 tygodni nie poprawia przeżycia bez BPD.

Sponsorowane przez przemysł wieloośrodkowe badanie NEWNO zostało zaprojektowane i przeprowadzone w celu powtórzenia lub poprawienia wyników badania Ballarda.46 W związku z analizą post-hoc badania Ballarda zmieniono czas rozpoczęcia badania z 5 do 14 dni zamiast 7-21 dni. Podobnie jak w badaniu Ballarda, początkowa dawka iNO wynosiła 20 ppm przez 72 do 96 godzin, a następnie dawkę iNO zmniejszano do 5 ppm przez 24 dni. Do badania włączono 451 wcześniaków i stwierdzono, że iNO nie poprawiło przeżywalności bez BPD w porównaniu z placebo (35% versus 32%, p=0,43). Nie stwierdzono istotnych różnic w żadnym z drugorzędowych pomiarów wyników lub zdarzeń niepożądanych. Przyczyny niespójności wyników pomiędzy badaniami Ballarda i NEWNO są niejasne. Wyniki tego badania nie zostały jeszcze opublikowane ani włączone do metaanalizy.

Opublikowano kilka metaanaliz badań iNO, wszystkie z podobnymi wnioskami. Najnowszy przegląd Cochrane dokonany przez Finera i Barringtona w 2010 roku opierał się na przeglądzie 14 RCT i pogrupował je w 3 kategorie na podstawie kryteriów wejścia stosowanych zgodnie z wcześniejszym opisem.54 W żadnej z podgrup nie zaobserwowano istotnych korzyści klinicznych (ryc. 5). Stosowanie ratunkowe u krytycznie chorych wcześniaków nie było skuteczne i wiązało się z nieistotnym 20% wzrostem ciężkiego ICH. Wczesne rutynowe stosowanie nie poprawiło uszkodzenia mózgu ani nie poprawiło przeżycia bez BPD. Późniejsze zastosowanie INO nie wykazało istotnych korzyści w tej analizie opartej na danych sumarycznych, ale przegląd sugerował potrzebę dalszych badań. Badanie Ballarda obejmowało duży odsetek porodów mnogich i randomizowało wieloraczki jako klastry. Technika statystyczna, multiple outputation, używana do radzenia sobie z możliwą korelacją wyników między rodzeństwem z porodów mnogich, nie mogła być odtworzona przy użyciu dostępnych danych i dlatego metaanaliza różni się od oryginalnej publikacji.

Meta-analiza wpływu iNO na zgon lub BPD w wieku 36 tygodni po menstruacji (Adapted from Inhaled nitric oxide for respiratory failure in preterm infants. Cochrane Review Update, Neonatology 2012;102:251-3.)54

Aby dokładniej określić, czy istnieją podgrupy, które odnoszą korzyści z terapii iNO, przeprowadzono metaanalizę danych dotyczących poszczególnych pacjentów (individual-patient data, IPD).59 Analiza ta polegała na centralnym zbieraniu danych od każdego pacjenta włączonego do badania. Zaletą tego rozwiązania jest uzyskanie jednolitości w definiowaniu charakterystyki pacjenta i wyników. Celem szczegółowym było określenie, czy wpływ iNO różni się w zależności od czynników związanych z pacjentem lub interwencją, takich jak wiek ciążowy, masa urodzeniowa, rasa, stosowanie steroidów przed porodem, wiek w momencie randomizacji, ciężkość choroby, sposób wentylacji, dawka i czas trwania iNO. W IPD przeanalizowano dane pochodzące od 3298 niemowląt włączonych do 12 z 14 przeprowadzonych badań. Wnioski były takie, że nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu iNO na zgon lub BPD lub poważne zdarzenia neurologiczne w badaniach neuroobrazowych. Ponadto nie stwierdzono różnic w działaniu iNO w zależności od charakterystyki poziomu pacjenta, jednak w badaniach, w których stosowano początkową dawkę iNO ≥5 ppm, uzyskano dowody na korzyści (interakcja p=0,02). Ten ostatni wniosek opierał się na korzyściach zaobserwowanych w badaniu Ballarda, w którym występowały również inne różnice w projekcie badania. Wyniki metaanalizy IPD danych z badań międzynarodowych nie potwierdziły zaleceń dotyczących rutynowego stosowania iNO u wcześniaków z niewydolnością oddechową.

stosowanie iNO u noworodków z PPROM, oligohydramnios i hipoplazją płucną Noworodki z wywiadem przedwczesnego przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (PPROM) i następowym oligohydramnios są obciążone znacznym ryzykiem śmiertelnej hipoplazji płucnej. W starszym badaniu u noworodków z PPROM przed 25 tygodniem ciąży z ciężkim oligohydramnios trwającym dłużej niż 14 dni przewidywana śmiertelność wynosiła ponad 90%.60 Hipoplazji płucnej często towarzyszy znaczne nadciśnienie płucne, a w kilku opisach przypadków sugerowano poprawę utlenowania przy zastosowaniu iNO.61,62 Niemowlęta z PPROM, oligohydramnios i podejrzeniem hipoplazji płucnej włączone do badania NICHD Preemie iNO zostały zidentyfikowane i przeanalizowano wpływ iNO na tę podgrupę niemowląt.63 Dwanaście z 449 niemowląt miało podejrzenie hipoplazji płucnej związanej z PPROM i oligohydramnios. Sześć z nich poddano działaniu iNO, a 6 stanowiło grupę kontrolną. W grupie leczonej iNO odnotowano średni wzrost PaO2 o 39 ± 50 mm Hg w porównaniu ze średnim spadkiem o 11 ± 15 mm Hg w grupie kontrolnej. Śmiertelność wynosiła 33% w porównaniu z 67%, BPD 40% w porównaniu z 100%, a ciężkie ICH lub PVL 20% w porównaniu z 50% odpowiednio w grupie leczonej iNO i kontrolnej. Żadna z tych zmian nie osiągnęła znamienności statystycznej z powodu małej liczebności próby. Jednak przegląd ograniczonej liczby przypadków z tego dużego wieloośrodkowego badania sugeruje, że stosowanie iNO w tej specyficznej populacji pacjentów może zmniejszyć częstość BPD i zgonu bez zwiększenia ciężkiego ICH i PVL. Nadciśnienie płucne obserwowane u wcześniaków z PPROM, oligohydramnios i hipoplazją płuc ma patofizjologię podobną do tej obserwowanej u noworodków urodzonych w terminie. Co najmniej dwa inne, niedawno opublikowane opisy przypadków w tej populacji pacjentów wskazują na poprawę przeżywalności po zastosowaniu leczenia iNO.64,65 Niestety, przeprowadzenie randomizowanego badania kontrolowanego nie wydaje się możliwe ze względu na małą częstość występowania tego schorzenia i liczbę ośrodków potrzebnych do przeprowadzenia takiego badania. Drugim powodem, i być może najważniejszym, jest brak equipoise.66

Długoterminowe wyniki medyczne, oddechowe i neurorozwojowe Istnieje obszerne piśmiennictwo opisujące długoterminowe wyniki medyczne i neurorozwojowe noworodków włączonych do 8 RCT opisanych wcześniej.67-75 Tylko badanie francusko-belgijskie i ostatnie badanie NEWNO nie mają publikacji opisujących wyniki po wypisie ze szpitala. Jedynym badaniem, które wykazało poprawę wyników neurorozwojowych w grupie leczonej iNO było badanie jednoośrodkowe.67 Mestan i wsp. stwierdzili nieprawidłowe wyniki neurorozwojowe u 24% niemowląt leczonych iNO w wieku 2 lat w porównaniu z 46% niemowląt z grupy kontrolnej (p=0,01). Efekt ten utrzymywał się po skorygowaniu o masę urodzeniową, płeć, przewlekłą chorobę płuc oraz ciężkie ICH lub PVL. W wieku 5,7 roku niemowlęta leczone iNO nadal miały lepsze wyniki, z mniejszą liczbą przewlekłych chorób lub uzależnienia od technologii (p=0,05) i mniejszą niepełnosprawnością funkcjonalną (p=0,05).68 Tylko w jednym badaniu odnotowano poprawę wyników w zakresie układu oddechowego u osób, które przeżyły leczenie iNO. W badaniu NO-CLD niemowlęta leczone iNO otrzymywały istotnie mniej leków rozszerzających oskrzela, steroidów wziewnych, steroidów ogólnoustrojowych, leków moczopędnych i dodatkowego tlenu po wypisie ze szpitala.74 Jednak w kohorcie leczonej iNO nie zaobserwowano zmniejszenia liczby hospitalizacji, a wskaźnik upośledzenia neurorozwoju w wieku 2 lat nie był mniejszy w porównaniu z grupą placebo.73 W pozostałych publikacjach opisujących wyniki medyczne, oddechowe i neurorozwojowe u osób, które przeżyły leczenie iNO, nie przypisano ani niekorzystnego, ani korzystnego wpływu.

NIH Consensus Development Conference and Committee on Fetus and Newborn Mając na celu dostarczenie pracownikom służby zdrowia, rodzinom i społeczeństwu oceny zgromadzonych danych na temat korzyści i ryzyka stosowania iNO u wcześniaków, Eunice Kennedy Shriver NICHD, National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) oraz Office of Medical Applications of Research (OMAR) of the National Institutes of Health zwołały w 2010 roku konferencję poświęconą opracowaniu konsensusu, która trwała 2 dni. Niezależny panel opracował raport po prezentacjach badaczy, przeanalizowaniu nowego systematycznego przeglądu piśmiennictwa oraz pytań i wypowiedzi uczestników konferencji.76 Panel stwierdził, że mimo biologicznej wiarygodności i pozytywnych wyników u noworodków urodzonych w terminie, łączne dowody z 14 randomizowanych badań kontrolowanych u wcześniaków ≤34 tygodnia ciąży wykazały niejednoznaczny wpływ na wyniki płucne, przeżywalność i wyniki neurorozwojowe. Autorzy doszli do wniosku, że dostępne dowody nie potwierdzają stosowania wczesnych schematów rutynowych, wczesnych ratunkowych lub późniejszych ratunkowych, jednak przyznali, że istnieją „rzadkie sytuacje kliniczne, w tym nadciśnienie płucne lub hipoplazja, które nie zostały odpowiednio zbadane, w których iNO może przynieść korzyści”. Zalecili, aby przyszłe badania starały się zrozumieć lukę pomiędzy badaniami podstawowymi a próbami klinicznymi. Ponadto ostrzegli, że analizy podgrup i analizy post hoc wykazujące potencjalne korzyści w podgrupach służą do generowania hipotez dla przyszłych badań, ale są podatne na wyniki fałszywie dodatnie.

Oświadczenia Canadian Pediatric Society Fetus and Newborn Committee oraz American Academy of Pediatrics Committee on Fetus and Newborn zostały opublikowane odpowiednio w 2012 i 2014 roku.62,77 Kanadyjskie oświadczenie odzwierciedlało raport NIH Consensus, stwierdzając, że iNO nie wydaje się być skuteczne jako leczenie ratunkowe lub rutynowe; może być jednak korzystne u niewielkiej liczby krytycznie chorych noworodków, takich jak te z niewydolnością oddechową związaną z oligohydramnios.62 Zaskakująco, oświadczenie AAP poszło dalej i nie uznało żadnych wskazań do stosowania iNO u wcześniaków.77

Stosowanie iNO w ostatnich czasach Pomimo niezbyt zachęcających zaleceń Consensus statement i Committee on Fetus and Newborn, stosowanie iNO u wcześniaków stało się bardziej powszechne w wielu miejscach praktyki. Analiza pozarejestracyjnego stosowania iNO u wcześniaków w 23-29 tygodniu ciąży z wykorzystaniem Pediatrix Medical Group Clinical Data Warehouse w latach 2009-2013 wykazała względny wzrost o 23%, z 5,03% do 6,19% (p=,003).78 Wskaźniki stosowania iNO były odwrotnie proporcjonalne do wieku ciążowego; iNO stosowano u 13,9% niemowląt w 23-24 tygodniu w porównaniu z 0,6% niemowląt urodzonych w 33 tygodniu. Nie zbierano danych na temat przyczyny użycia. Autorzy oszacowali, że takie zastosowanie w szpitalach Pediatrix kosztowało płatników 19,6 mln dolarów w 2013 roku. Aby odpowiedzieć na pokrewne pytanie dotyczące stosowania iNO w profilaktyce BPD po konferencji Consensus Development Conference, Truog i wsp. zbadali stosowanie iNO w przypadku inicjacji w ≥7 dniu życia w 13 ośrodkach NRN, porównując stosowanie w 2011 roku z latami 2008-2010. Całkowite zużycie zmniejszyło się z 4,6% do 1,6% (p<0,001).79 W 12 z 13 ośrodków wykazano istotne zmniejszenie, często eliminujące stosowanie iNO w tej populacji, a także ogólne zmniejszenie zmienności między ośrodkami. Wynik ten jest sprzeczny z większością innych doniesień, w których stosowanie iNO wzrasta. Wykorzystując analizę skłonności, stosowanie iNO w wieku ≥7 dni u niemowląt <29 tygodni nie wiązało się z poprawą w zakresie zgonu lub ciężkiej BPD, co jest zgodne z wynikami metaanaliz. Inną analizę stosowania iNO przeprowadzono z wykorzystaniem badania California Perinatal Quality Care Collaborative.80 Autorzy zbadali stosowanie iNO u wcześniaków w okresie od 22 do <34 tygodnia ciąży w latach 2005-2013. Ogólnie 2,6% było narażonych na iNO; jednak ekspozycja była największa w kohorcie o najniższym wieku ciążowym i w ośrodkach regionalnych w porównaniu z oddziałami NICU w społeczności. W kohorcie w 22 do 24+6/7 tygodniu ciąży, którą opiekowano się w ośrodkach regionalnych, mediana wskaźnika ekspozycji wynosiła 10,63%, a szpitalny zakres międzykwartylowy od 3,8% do 22,6%. Przyczyna powszechnego stosowania iNO poza wskazaniami, mimo braku wyraźnych dowodów na poprawę przeżywalności, jest niejasna. Kilku autorów spekuluje, że wzrost saturacji tlenem po ekspozycji na iNO skłania neonatologów do przypisywania przeżywalności tej fizjologicznej odpowiedzi.66,78 Finer i Evans sugerują, że oparte na dowodach naukowych wytyczne dotyczące stosowania iNO u wcześniaków powinny być opracowane przez jednostki.66 Wytyczne powinny pozostawiać miejsce na indywidualną ocenę; powinny jednak również uznawać zgromadzone dane, które wykazały największe ryzyko i najmniejszą skuteczność u wcześniaków <1000 gramów. Ostatni komentarz Kinselli i wsp. koncentruje się na leczeniu ciężkiego nadciśnienia płucnego u wcześniaków.81 Podkreślają oni, że rola iNO w ostrym leczeniu ciężkiego HRF z towarzyszącym nadciśnieniem płucnym nie została w pełni zbadana, a także przyznają, że RCT nie jest wykonalne z powodów wcześniej omówionych. Proponują oni prospektywny rejestr noworodków z ciężkim nadciśnieniem płucnym, które są leczone iNO, innymi lekami rozszerzającymi naczynia, jak również tych, które nie są leczone, aby dokładniej określić rolę iNO w tej subpopulacji.

.