DISCUSSION

W tej jednorodnej kohorcie pacjentów z przedłużoną obserwacją z jednego ośrodka badaliśmy przebieg kliniczny marskości wątroby i analizowaliśmy go w zależności od etiologii. Najczęstszą etiologią w tym południowym regionie Grecji było zapalenie wątroby typu C, zgodnie z wcześniejszymi publikacjami z wyspy i kontynentu. W naszej kohorcie alkoholowe zapalenie wątroby było drugą najczęstszą przyczyną marskości wątroby i ta przyczyna wykazywała tendencję wzrostową w ostatnich latach.

Pacjenci z zapaleniem wątroby typu C byli średnio starsi, a następnie grupa NASH/kryptogenna, z marskością wątroby HBV wykazującą tendencję do diagnozowania w młodszym wieku w tym badaniu. Starszego wieku w kohorcie HCV można się było spodziewać, ponieważ u większości pacjentów zakażenie HCV przebiega bezobjawowo, z powolną progresją przez dziesięciolecia, aż do stwierdzenia marskości wątroby. Nadużywanie alkoholu u pacjentów zakażonych HCV jest dobrze znanym negatywnym czynnikiem prognostycznym i wyjaśnia młodszy średni wiek w tej grupie w porównaniu z grupą HCV. Jednak nawet u młodszych pacjentów z marskością wątroby HBV nadużywanie alkoholu istotnie obniżało wiek rozpoznania marskości wątroby. W naszym badaniu wiek wydawał się wpływać na przeżycie po dekompensacji, podczas gdy choroby współistniejące, takie jak choroby układu sercowo-naczyniowego lub cukrzyca, miały znaczący wpływ u osób z marskością wątroby związaną z NASH.

NASH jest coraz częściej uznawaną przyczyną marskości wątroby, wyznaczającą znaczny odsetek przypadków kryptogennych. Chociaż epidemia otyłości wśród dorosłych nie była jeszcze widoczna w Grecji, większość marskości wątroby NASH została zidentyfikowana niedawno, a wiele z tych przypadków było związanych z cukrzycą. Ich stosunkowo niewielka liczba w naszym badaniu jest oczywiście spowodowana zwykle długim okresem do rozwoju marskości wątroby. Oczekuje się, że w ciągu najbliższej dekady obraz ten ulegnie zmianie. W naszym oddziale, w badaniu obejmującym 2000 biopsji wątroby, NAFLD/NASH stanowiły 22,5% biopsji w latach 2003-2006, w porównaniu z 5% w latach 1990-1995.

U większości pacjentów rozpoznano skompensowaną marskość wątroby, ale znaczna liczba uległa dekompensacji w trakcie obserwacji. Pacjenci, którzy prezentowali skompensowaną marskość wątroby mieli znacząco lepsze przeżycie niż ci, którzy prezentowali zdekompensowaną marskość wątroby. Ostatnie interesujące badanie z Wielkiej Brytanii wykazało, że przeżywalność w przypadku marskości wątroby jest znacząco wyższa u pacjentów zdiagnozowanych i obserwowanych w warunkach ambulatoryjnych niż u tych, u których pierwsze rozpoznanie postawiono przy okazji przyjęcia do szpitala. W tym badaniu etiologia w większym stopniu wpływała na rokowanie u młodych pacjentów niż u starszych.

W naszej kohorcie osoby o etiologii HCV pozostawały skompensowane średnio przez dłuższy czas, przy czym alkoholicy mieli największe ryzyko dekompensacji. Dane te są podobne do danych z innych badań greckich pacjentów z marskością wątroby (zgłoszonych przez Giannousis i wsp.), jak również do danych z kohorty 4537 pacjentów z marskością wątroby z bazy danych praktyki ogólnej w Wielkiej Brytanii. W późniejszym badaniu etiologia alkoholowa charakteryzowała się wyższym odsetkiem dekompensacji w porównaniu z innymi w ciągu pierwszego roku od rozpoznania, jednak różnica ta nie była widoczna po upływie pierwszego roku.

Wątroba była najczęstszym typem prezentacji w zdekompensowanej marskości wątroby, podczas gdy pacjenci z wieloma prezentacjami (tj. kombinacją wodobrzusza, krwawienia z żylaków i encefalopatii) mieli najgorsze rokowanie. W badaniu dotyczącym ostrej i przewlekłej niewydolności wątroby (ACLF) przeprowadzonym przez Moreau i wsp. wodobrzusze było czynnikiem ryzyka rozwoju ACLF, ponieważ jest niezależnym predyktorem niewydolności nerek w następstwie zakażeń bakteryjnych. Benvegnù i wsp. podali (na podstawie dużej kohorty pacjentów z wirusową marskością wątroby, głównie związaną z HCV), że najczęstszym powikłaniem był HCC, a następnie wodobrzusze, co jest również zgodne z doświadczeniem opublikowanym przez Sangiovanni i wsp. w eleganckim badaniu historii naturalnej 214 pacjentów z HCV. W niedawno opublikowanej pracy wykazano, że częstość występowania HCC była istotnie większa wśród pacjentów z HCV z żylakami w porównaniu z tymi bez żylaków.

W niniejszym badaniu alkoholicy mieli istotnie więcej epizodów krwawienia z żylaków. Nieoczekiwanie pacjenci, którzy ulegli dekompensacji z krwawieniem z żylaków wykazywali lepszą przeżywalność w porównaniu z innymi postaciami dekompensacji. Może to być związane z dużą liczbą alkoholików w tej grupie zdekompensowanych pacjentów, u których abstynencja mogła skutecznie wpłynąć na rokowanie. Za poprawę rokowania u tych chorych może również odpowiadać ustalone postępowanie w krwawieniu z żylaków, obejmujące połączenie leczenia farmakologicznego i wczesnej terapii endoskopowej. Profilaktyka pierwotna i wtórna może również odpowiadać za zmniejszoną częstość występowania krwawienia z żylaków obserwowaną w ostatnich latach w porównaniu z epizodami obserwowanymi w pierwszych latach badania.

Średnie przeżycie naszej kohorty było prawie podobne w skompensowanej marskości wątroby (10 lat) i nieco lepsze w zdekompensowanej (4.Nieco lepsze przeżycie w naszej zdekompensowanej grupie może wynikać z tego, że nasze badanie jest nowsze (z udokumentowaną poprawą medycznego i endoskopowego postępowania z tymi pacjentami), a także z rozwoju usług alkoholowych w naszym oddziale i przebiegu choroby u pacjentów z HCV z najdłuższym czasem przeżycia. Fattovich i wsp. we wcześniejszym klasycznym badaniu również odnotowali długie przeżycie w kohorcie 384 chorych z marskością wątroby HCV. Należy podkreślić, że przeżycie w marskości wątroby HCV było lepsze w porównaniu z marskością HBV, mimo że u chorych z marskością HCV stosowano jedynie leczenie objawowe i wspomagające, podczas gdy praktycznie zdecydowana większość chorych z HBV otrzymywała leczenie przeciwwirusowe.

Najniższe wskaźniki przeżycia stwierdzono w grupie HBV. Może to być związane ze zwiększoną częstością występowania HCC w tej grupie oraz z faktem, że ponad 90% naszych pacjentów HBV miało HBeAg ujemne przewlekłe zapalenie wątroby. W rzeczywistości marskość wątroby i jej późniejsze powikłania są znacznie częstsze u pacjentów HBeAg ujemnych niż u HBeAg dodatnich, zarówno w Europie, jak i w Azji. Co więcej, do badania włączono pacjentów z pierwszej ery terapii przeciwwirusowej, kiedy leczenie zakażeń o etiologii HBV nie było tak skuteczne jak obecnie. To, wraz z rozwojem oporności na lamiwudynę u części pacjentów z HBV (dane w przygotowaniu), a także korelacją z HCC, przyczyniło się do nierównych wyników leczenia tych pacjentów. Słabe wyniki w grupie o połączonej etiologii, HBV plus alkohol, nie są zaskoczeniem, ponieważ alkohol może w każdej chwili pogorszyć naturalny przebieg wirusowego zapalenia wątroby.

Alkoholiczni marskości wątroby, pomimo wyższego ryzyka dekompensacji, mieli stosunkowo wysoki ogólny wskaźnik przeżycia i można to ponownie wyjaśnić faktem, że część tych pacjentów skutecznie przerwała lub zmniejszyła spożycie alkoholu. Trzydzieści procent całej kohorty pacjentów o etiologii alkoholowej stało się abstynentami, głównie dzięki uczestnictwu w szpitalnej pomocy alkoholowej. Podobne do naszych wyników badanie Toshikuni i wsp. wykazało, że przeżywalność pacjentów z marskością wątroby spowodowaną HCV była podobna do przeżywalności pacjentów z marskością alkoholową, z takim samym ryzykiem dekompensacji i śmiertelności. Badanie przeprowadzone na duńskich pacjentach wykazało, że alkoholowa marskość wątroby charakteryzowała się wysoką częstością występowania powikłań w momencie rozpoznania i były one predyktorem jednorocznej śmiertelności. W tej serii najczęstszym rodzajem dekompensacji było również wodobrzusze, a także wysokie ryzyko krwawienia z żylaków i encefalopatii. Podobnie jak w naszej serii, więcej niż jedno powikłanie wiązało się z gorszym rokowaniem.

Rozwój HCC obserwowano głównie w marskości wątroby HCV i HBV, a NASH występował najrzadziej. Ryzyko było najwyższe w marskości HBV, a najniższe w marskości o etiologii alkoholowej. Podobnie Fattovich i wsp. podali, że przy braku zakażenia HBV lub HCV częstość występowania HCC jest mniejsza u osób z marskością alkoholową, a dane te zostały potwierdzone w retrospektywnym badaniu z Japonii. Jednak ostatnie dane potwierdzają, że spożywanie alkoholu w dużych ilościach istotnie zwiększa ryzyko HCC u chorych z marskością wątroby związaną z HBV.

Przeżycie po rozwoju HCC było w naszej grupie chorych marginalnie związane z etiologią, zgodnie z danymi Trevisaniego i wsp. Jednak rozwój HCC był katastrofalnym wydarzeniem w naturalnym przebiegu choroby. Na gorsze przeżycie w grupie chorych z HCC wpłynął również fakt, że wielu z tych chorych było kierowanych ze szpitali rejonowych po rozpoznaniu dużych guzów, niepodatnych na radykalne leczenie (resekcja lub przeszczep). To, wraz z niejednolitym podejściem do badań przesiewowych w kierunku HCC wśród szpitali kierujących, w oczywisty sposób wpłynęło zarówno na rzeczywistą częstość występowania, jak i na wynik. W badaniu z randomizacją u tych chorych stosowano oktreotyd sc lub długo działające analogi somatostatyny im. Pozostałych kilku pacjentów poddano chemioembolizacji, co zostało opisane w innym miejscu (Samonakis i wsp.). Tylko 3 pacjentów zostało przeszczepionych z powodu niedawnego rozwoju usług transplantacyjnych w kraju, gdzie nawet dzisiaj istnieje tylko jeden ośrodek przeszczepiania wątroby o dość ograniczonej działalności.

Przyczyny śmierci w tej kohorcie pacjentów z marskością wątroby były w większości związane z powikłaniami choroby wątroby i / lub HCC, a nie z obecnością chorób współistniejących. Jest to zgodne z większością opublikowanych doświadczeń w badaniach historii naturalnej. Wyjątek stanowiła grupa z kryptogennym NASH, w której zgony z powodu powikłań sercowo-naczyniowych były częste (dane nie pokazane). Coraz częściej uznaje się, że choroby układu sercowo-naczyniowego mogą poważnie przyczyniać się do śmiertelności w marskości wątroby, w przeciwieństwie do wcześniejszych poglądów, że marskość wątroby jest ochronna dla choroby wieńcowej.

To badanie ma kilka ograniczeń. Ze względu na oryginalny projekt ma ono ramię retrospektywne i prospektywne. Ponadto niektórzy pacjenci zostali utraceni z obserwacji po skutecznym leczeniu ostrego epizodu, więc brakuje danych dotyczących przeżycia lub przyczyny zgonu dla tej populacji. Nie mogliśmy dostarczyć analizy w odniesieniu do modelu końcowego stadium choroby wątroby (MELD), ponieważ został on wprowadzony po 2002 roku. W niedawnej publikacji wykazano, że etiologia marskości wątroby ma wpływ na 1-letnie przeżycie przewidywane na podstawie skali MELD. Wyniki badania są dodatkowo ograniczone przez długi okres obserwacji. Standardowe metody analizy przeżycia, takie jak zastosowane w obecnym badaniu, są ważne przy założeniu, że prawdopodobieństwa zgonu są stałe w odniesieniu do czasu bezwzględnego.

W podsumowaniu, w tej kohorcie pacjentów z długą obserwacją stwierdziliśmy, że etiologia marskości wątroby i dekompensacja były predyktorami przeżycia w momencie prezentacji. Alkoholicy mieli najwyższe ryzyko dekompensacji, a pacjenci z marskością wątroby HBV mieli najwyższe ryzyko rozwoju HCC. U chorych z marskością wątroby spowodowaną wirusem HCV odnotowano średnio największy czas wolny od dekompensacji. Poprawa w zarządzaniu powikłaniami marskości wątroby, ostatnie postępy w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby i rozwój specjalistycznych usług dla alkoholowej choroby wątroby mogą wpłynąć na rozwój powikłań i ostatecznie na przeżycie pacjentów.

.