Dyskusja

Rak jajnika nadal pozostaje istotnym problemem współczesnej ginekologii onkologicznej związanym z późnym rozpoznawaniem, niską skutecznością leczenia i wysoką śmiertelnością. Na bieżąco wprowadzane są nowe metody diagnostyki raka jajnika, jednak działania te nie poprawiają znacząco wyników leczenia. Niezwykle istotne jest poszukiwanie nowych czynników, które umożliwiłyby prognozowanie wyników leczenia i pomogłyby wyselekcjonować grupę pacjentek o złym rokowaniu, wymagających bardziej agresywnej terapii.

W badaniach własnych oceniono stężenie w surowicy krwi hormonów należących do rodziny TGF-β, a mianowicie inhibiny A i inhibiny B. Stwierdzono, że stężenia inhibiny A i B nie różniły się istotnie w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego (stadium FIGO) i rodzaju badania histopatologicznego. Stężenia inhibiny A nie korelowały z 5-letnim przeżyciem. Zgodnie z naszą wiedzą jesteśmy pierwszymi, którzy ocenili poziom inhibiny A w odniesieniu do 5-letniego przeżycia u kobiet z nabłonkowym rakiem jajnika. W literaturze istnieją doniesienia dotyczące poziomu inhibiny A u chorych na nabłonkowego raka jajnika. Roberts i wsp. w swoim badaniu wykazali podwyższone stężenie alfa-podjednostki inhibiny w osoczu krwi u chorych na raka jajnika. Autorzy nie stwierdzili zależności pomiędzy inhibiną A a cechami kliniczno-patologicznymi nowotworu, co jest zgodne z badaniami własnymi.

Niemniej jednak wykazaliśmy dodatnią korelację pomiędzy wzrastającym stężeniem inhibiny A a stopniem zróżnicowania histologicznego. W podgrupie chorych, u których guz charakteryzował się niskim stopniem zaawansowania (G1), odnotowano najwyższe poziomy inhibiny A (8,23 pg/mL dla G1 vs. 0,96 pg/mL dla G3, p = 0,001).

Knight i Glister dowiedli, że równowaga pomiędzy inhibinami i aktywinami, produkowanymi przez komórki ziarniste, jest niezbędna w regulacji wielu czynników związanych z rozwojem pęcherzyków, w tym proliferacji komórek. Być może, gdyby doszło do zaburzenia równowagi w takim układzie, wpłynęłoby to na zwiększoną proliferację komórek raka jajnika.

Na podstawie wyników naszych badań stwierdziliśmy różnice w poziomie inhibiny A wśród kobiet dotkniętych rakiem jajnika, natomiast nie było wśród nich różnic w poziomie inhibiny B. Być może zjawisko to jest – w pewnym stopniu – związane z zaburzeniami proliferacji komórek nowotworowych u chorych na raka jajnika. Uważamy, że wymaga to potwierdzenia w dalszych badaniach obejmujących również ocenę stężenia aktywiny.

Nasze badania są pionierskimi pracami dotyczącymi roli inhibiny A w nabłonkowym raku jajnika. Po raz pierwszy nie mieliśmy szczęścia potwierdzić celowości rutynowej oceny poziomu inhibiny A w predykcji cech klinopatologicznych u chorych dotkniętych nabłonkowym rakiem jajnika.

Badaliśmy również poziomy inhibiny B, kolejnego hormonu należącego do rodziny TGF-β. Poziom inhibiny B nie wykazał istotnych statystycznie różnic w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego, stopnia złośliwości histologicznej i typu histologicznego nowotworu. Jednakże przy użyciu krzywych ROC (Receiver Operating Curves) stwierdzono korelację pomiędzy przedoperacyjnym poziomem inhibiny B w osoczu krwi a 5-letnim czasem przeżycia. Przeprowadzając analizę czasu przeżycia za pomocą krzywych Kaplana-Meiera, zaobserwowaliśmy istotnie krótszy czas do zgonu w grupie chorych z poziomem inhibiny B powyżej 20 pg/mL.

Według naszej wiedzy jako pierwsi analizowaliśmy związek pomiędzy poziomem inhibiny B a czasem przeżycia chorych. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleźliśmy doniesień na temat wpływu inhibiny B na czas przeżycia chorych na raka jajnika. Uważamy, że wzrost poziomu inhibiny B może być przypuszczalnie spowodowany zablokowaniem szlaku sygnałowego transdukcji aktywiny. Niektórzy autorzy sugerują, że szlak sygnałowy aktywiny wywiera hamujący wpływ na wzrost guza, dość podobny do działania TGF-β w prawidłowych komórkach nabłonkowych. Osłabienie aktywności aktywiny może prowadzić do utraty zdolności hamowania enzymatycznego indukowanego wzrostu i nadprodukcji inhibiny B. Zmniejszona ekspresja β-glikanów może być możliwym mechanizmem pośredniczącym w tym procesie, jednak interakcje zachodzące pomiędzy poszczególnymi czynnikami z rodziny TGF-β są niezwykle złożone. Zarówno inhibina A, jak i inhibina B wiążą β-glikan wyłącznie w miejscu wiązania zlokalizowanym w proksymalnym regionie błony komórkowej. Wykazano, że miejsca wiążące są wspólne dla inhibin i innych składników rodziny TGF-β, jednak różnią się one między sobą pod względem specyficznych reszt aminokwasowych charakterystycznych dla poszczególnych czynników. Wydaje się prawdopodobne, że inhibina A i inhibina B wykazują odmienne powinowactwo do β-glikanu. Inhibina A wiąże się z wyższym powinowactwem do β-glikanu i receptora typu II w przeciwieństwie do inhibiny B . Niemniej jednak, inhibina B charakteryzuje się większą zdolnością do antagonizowania uwalniania FSH z przysadki mózgowej, co wskazuje na możliwość wiązania się inhibiny B z receptorem aktywiny typu II inną drogą.

Postulujemy, że mediowane przez aktywinę zatrzymanie wzrostu, któremu towarzyszy konsekwentne podwyższenie stężenia inhibiny, może stanowić ważny etap w kancerogenezie raka jajnika.

Inhibina A, należąca do rodziny TGF, wywiera wpływ na szlak sygnałowy NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). NF-κB jest kompleksem białkowym pełniącym funkcję czynnika transkrypcyjnego. Aktywacja szlaku sygnałowego NF-κB występuje w nowotworach raka jajnika pochodzenia nabłonkowego. Inicjacja tego procesu może być spowodowana nie tylko mutacją, ale również obecnością czynników indukujących proces zapalny w mikrośrodowisku nowotworu. W wyniku aktywacji szlaku NF-κB dochodzi do aktywacji genów docelowych odpowiedzialnych za wzmożoną proliferację, naciekanie, przerzutowanie i angiogenezę. Powyższe procesy decydują o agresywnym fenotypie nowotworu .

Składowe nadrodziny TGF-β często wywierają synergistyczne działanie z FSH, dlatego istotne jest uwzględnienie faktu, że może dojść do jednoczesnej aktywacji wielu szlaków transdukcji sygnału. Stwierdzono, że aktywina, za pośrednictwem receptorów Smad2/3, aktywuje istniejący w nabłonkowych rakach jajnika szlak PI3 Akt i wpływa na nadekspresję genów antyapoptotycznych. Wykazano skomplikowane interakcje pomiędzy inhibiną, aktywiną, estrogenami i szlakiem sygnałowym NF-κB. Powszechnie wiadomo, że czynniki z rodziny TGF-β i estrogeny odgrywaj± kluczow± rolę w funkcjonowaniu jajników, natomiast rola NF-κB pozostaje wci±ż niejasna. Z drugiej strony, jest prawdopodobne, że inhibina, aktywina, estrogeny i NF-κB odgrywają pewną rolę w patogenezie raka jajnika. Mechanizmy leżące u podstaw tego procesu obejmują upośledzenie proliferacji i apoptozy. Każdy z opisanych powyżej szlaków transdukcji sygnału zawiera wzajemne czynniki. Stąd możliwe są ich wzajemne interakcje.

Nabłonkowy rak jajnika pozostaje jedną z najbardziej agresywnych chorób, szczególnie u kobiet o wysokim statusie socjoekonomicznym, mieszkających w krajach uprzemysłowionych. W ostatnich latach, wraz z intensywnym rozwojem biologii molekularnej, opublikowano liczne prace dotyczące mechanizmu karcynogenezy raka jajnika. Mimo to choroba jest często rozpoznawana po rozsianiu się komórek nowotworowych w jamie otrzewnej, w późnych stadiach rozwoju klinicznego, a odsetek skutecznie wyleczonych chorych pozostaje od kilkudziesięciu lat na niemal niezmienionym poziomie. Nabłonkowy rak jajnika jest agresywną chorobą, dla której istnieje niewiele skutecznych biomarkerów i terapii .

Ważne jest znaczenie inhibiny A i inhibiny B w nabłonkowym raku jajnika. Alteracja szlaku inhibina/aktywina może przyczynić się do rozwoju nabłonkowego raka jajnika z powodu zmiany wzajemnych relacji pomiędzy komórkami ziarnistymi i nabłonkowymi. W swoich ostatnich badaniach Tournier i wsp. zidentyfikowali pojedynczą mutację de novo (c.1157A>G/p.Asn386Ser) w obrębie genu INHBA kodującego podjednostkę βA inhibin/aktywin, które odgrywają kluczową rolę w rozwoju jajnika. Ponadto, w kohorcie 62 przypadków wykryli dodatkową, nieopisaną dotąd mutację germinalną genu INHBA (c.839G>A/p.Gly280Glu). Autorzy przedstawili argumenty wskazujące, że mutacje germline inhibiny przyczyniają się do genetycznego determinizmu nabłonkowych guzów jajnika poprzez zmianę produkcji inhibiny/aktywiny. Wyniki uzyskane przez autorów silnie sugerują, że mutacje inhibiny przyczyniają się do genetycznego determinizmu nabłonkowych guzów jajnika. Wpływ mutacji INHBA na produkcję inhibiny/aktywiny oraz rola szlaku inhibinowego w jajnikach i kancerogenezie jajników budzi duże zainteresowanie.Podsumowując, na podstawie przeprowadzonych przez nas badań zaobserwowano krótsze 5-letnie przeżycie w grupie chorych ze stężeniem inhibiny B powyżej górnej granicy normy. Być może ocena stężenia inhibiny B w praktyce klinicznej może pomóc w wyodrębnieniu grupy chorych na nabłonkowego raka jajnika, u których rokowanie jest na tyle złe, że warto zastosować bardziej agresywne metody leczenia. Przypuszczenie to wymaga dalszych badań, w tym dotyczących możliwości blokowania szlaków aktywacji inhibiny B w terapii raka jajnika. Na uwagę zasługuje również fakt, że w badanej grupie chorych jedynie stopień zaawansowania klinicznego wg FIGO był niezależnym predyktorem 5-letnich przeżyć na podstawie analizy wieloczynnikowej, co podkreśla istotną rolę prawidłowo przeprowadzonego staging’u chirurgicznego.

Mając nadzieję, że prowadzone przez nas badania doprowadzą do opracowania kolejnych testów diagnostycznych pozwalających na dokładniejsze przewidywanie wyników leczenia nowotworów.

.