W niniejszym badaniu, skupiliśmy się na porównawczym działaniu różnych wzorów szacowania 24-godzinnego wydalania kreatyniny z moczem u hospitalizowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, potwierdzając ich przydatność w tej populacji, ale także wykazując istotne różnice między wzorami.

Dla porównania szacowanego i mierzonego 24 hrUCr dla każdej formuły obliczyliśmy kilka parametrów, w tym współczynnik korelacji Pearsona, średnią skośność i 95% granice zgodności metodą Blanda-Altmana23,24, średnią bezwzględnych różnic między mierzonym i szacowanym 24 hrUCr oraz odsetek szacowanego 24 hrUCr w granicach 15% (P15), 30% (P30) i 50% (P50) mierzonego 24 hrUCr. Spośród tych trzech ostatnich parametrów uznaliśmy P30 za najbardziej użyteczny klinicznie próg dla błędów indywidualnego oszacowania 24 hrUCr przy użyciu różnych wzorów. W poprzednich badaniach P30 był powszechnie stosowanym kryterium oceny dokładności równań szacujących współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR)25,26, stanowiąc tym samym punkt odniesienia dla porównań między różnymi równaniami szacującymi.

Ocena precyzji i błędu wzorów szacujących 24-godzinneUCr zależy od tego, czy referencyjna 24-godzinna próbka moczu została dokładnie zebrana. Może wystąpić zarówno zaniżona, jak i zawyżona zbiórka 24-godzinnego moczu1,2,3, a zaniżoną zbiórkę odnotowano aż w 30% przypadków27. Aby zmniejszyć stronniczość związaną z potencjalnym niedostatecznym lub nadmiernym zebraniem 24-godzinnego moczu, włączyliśmy tylko pacjentów, u których zmierzone 24-godzinneUCr mieściło się w oczekiwanych zakresach, wskazując na kompletność 24-godzinnej zbiórki moczu. Jednak w literaturze zgłaszano różne zakresy referencyjne rzeczywistego zmierzonego 24 hrUCr28,29, a badania, w których opracowano oceniane formuły, również stosowały różne kryteria włączenia / wyłączenia na podstawie rzeczywistego zmierzonego 24 hrUCr19,20. Dlatego oprócz głównej analizy z zastosowaniem kryteriów włączenia według Mayo Clinic28, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości, powtarzając nasze porównanie formuł u wszystkich pacjentów i w dwóch podgrupach zdefiniowanych przy użyciu alternatywnych kryteriów włączenia przez Imbembo i Walsera29 oraz przez Gerbera i Manna19.

W naszej głównej analizie najlepszymi formułami były formuła CKD-EPI i formuła Rule, podczas gdy formuła Gerbera-Manna była wyraźnie gorsza, podobnie jak formuły azjatyckie (Tanaka i Kawasaki). Główną wadą wzorów CKD-EPI i Rule było to, że oba miały tendencję do zaniżania wartości 24-godzinnegoUCr przy wyższych wartościach wydalania, jak wywnioskowano na podstawie wizualnej kontroli nachylenia linii regresji wykresu Blanda-Altmana. Dwa starsze wzory (Cockcroft-Gault i Walser) były nieco gorsze pod względem średniego błędu systematycznego, średniej bezwzględnej różnicy między zmierzoną i oszacowaną wartością 24 hrUCr, 95% granicy zgodności i P30, ale nie zaniżały wartości 24 hrUCr przy wyższych wartościach wydalania. Wyniki porównania wzorów u wszystkich pacjentów i w podzbiorze zdefiniowanym przez alternatywne kryteria włączenia przez Imbembo i Walser29 były ogólnie podobne do wyników głównej analizy. Odmienne wyniki uzyskano jednak, gdy porównano różne formuły u pacjentów wybranych przy użyciu alternatywnych kryteriów włączenia Gerbera i Manna19, zawężając badaną populację do osób z najwyższą wartością 24 hrUCr w stosunku do masy ciała. W tej stosunkowo niewielkiej podgrupie pacjentów najlepszym wzorem był wzór Gerbera-Manna, a następnie wzory azjatyckie, podczas gdy inne wzory były znacznie mniej dokładne.

Nasze wyniki wydają się wskazywać, że na poziomie indywidualnym precyzja szacowania 24 hrUCr u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym przy użyciu najlepszych wzorów, chociaż nie jest idealna z powodu niedoszacowania przy wyższych wartościach wydalania, jest ogólnie podobna do precyzji ustalonych narzędzi klinicznych, takich jak równania szacowania GFR20,25, które są uważane za wystarczająco dokładne do użytku klinicznego. Ponadto obserwowana zgodność między oszacowaną i zmierzoną 24 hrUCr wskazuje, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oszacowanie 24 hrUCr za pomocą wzorów opartych na zmiennych demograficznych i antropometrycznych może rzeczywiście ułatwić ocenę kompletności 24-godzinnej zbiórki moczu (wykonywanej z jakichkolwiek przyczyn klinicznych)20.

Obserwowane różnice w wydajności między różnymi wzorami mogą być związane z różnicami metodologicznymi między tymi wzorami, w tym wyborem zmiennych demograficznych i antropometrycznych, wielkością i składem etnicznym próby użytej do uzyskania wzoru, funkcją nerek w kohorcie rozwojowej, istnieniem niezależnej kohorty walidacyjnej i wiarygodnością referencyjnej 24-godzinnej zbiórki moczu13,14,16,19,20,21. Z dwóch najlepszych wzorów w naszym badaniu, jeden (Rule) został opracowany w grupie 664 zdrowych, niehiszpańskich białych osób z populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych (USA) (średni wiek 55 ± 20 lat, 51% kobiet) z ogólnie prawidłową czynnością nerek (średni poziom kreatyniny w surowicy 0,81 ± 0,24 mg/dl, 8,9% osób z GFR <60 mL/min/1,73 m2)21. Nie podano danych dotyczących częstości występowania nadciśnienia tętniczego, ale można się spodziewać, że jest ona podobna do zgłaszanej w ogólnej populacji amerykańskiej. Inny najlepszy wzór (CKD-EPI) opracowano na podstawie danych zebranych u 1644 pacjentów z trzech amerykańskich badań dotyczących chorób nerek (średni wiek 44 ± 14 lat, 41% kobiet, 11% rasy czarnej, mediana stężenia kreatyniny w surowicy 1,4 mg/dl), ale z szerokim zakresem wartości GFR (w tym 40% osób z GFR >60 mL/min/1,73 m2, 60% z GFR <60 mL/min/1,73 m2 i 25% z GFR <30 mL/min/1,73 m2)20. Nie podano szczegółowych danych dotyczących częstości występowania nadciśnienia tętniczego u tych osób, ale oryginalne badania przeprowadzono w populacjach z cukrzycą, przewlekłą chorobą nerek (CKD) i/lub nefropatią cukrzycową, można więc oczekiwać, że odsetek osób z nadciśnieniem tętniczym będzie wyższy w porównaniu z populacją ogólną, ale mniejszy niż w naszej badanej populacji. Tak więc w porównaniu z populacjami, w których opracowano wzory CKD-EPI i Rule’a, nasza badana populacja była ogólnie podobna pod względem wieku, stosunku liczby kobiet do liczby mężczyzn oraz cech rasowych, natomiast odsetek pacjentów z dysfunkcją nerek w naszej badanej populacji był niższy w porównaniu z populacją badaną przez Ix i wsp. (równanie CKD-EPI)20 , ale wyższy w porównaniu z próbą populacji ogólnej w badaniu Rule’a i wsp.21.Równania Tanaka i Kawasaki zostały opracowane w zdrowych populacjach azjatyckich7,8, ale odpowiadające im równania dla potasu i sodu były przedmiotem wielu badań również w populacjach nieazjatyckich22,30. W szczególności wzór Kawasaki został wybrany do opartej na punktowym pomiarze moczu oceny 24-godzinnego wydalania sodu i potasu z moczem w wielu dużych światowych analizach obserwacyjnych w celu oceny związku między sodem i potasem w moczu a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi31,32,33, ale w naszej populacji badawczej precyzja jego 24-godzinnego składnika szacującego potas i potas była gorsza w porównaniu z kilkoma innymi wzorami.

Szczególnie interesująca jest formuła Gerbera-Manna, ponieważ została opracowana w populacji, która była bardzo podobna do naszych pacjentów w odniesieniu do wieku, wskaźnika masy ciała, stosunku mężczyzn do kobiet, funkcji nerek i dużego odsetka osób z nadciśnieniem tętniczym, dała wyniki różniące się od wielu innych formuł, a jej rozwój opierał się na określonych założeniach metodologicznych, które prawdopodobnie wpłynęły na nasze wyniki z tą formułą. Gerber i Mann19 zastosowali restrykcyjne kryteria włączenia dla faktycznie zmierzonego 24-godzinnegoUCr, zakładając, że wskazują na kompletność 24-godzinnej zbiórki moczu. Kryteria te jednak odnoszą się do zdrowych młodych mężczyzn i kobiet34 i niekoniecznie mają zastosowanie równie dobrze do populacji w średnim wieku, z nadwagą i głównie nadciśnieniem, jak w naszym badaniu i badaniu Gerbera i Manna19. Jest więc możliwe, że Gerber i Mann wybierali nie tylko kompletnych kolekcjonerów, jak zamierzano, ale także tych z innymi cechami, takimi jak młodszy wiek, lepiej zachowana funkcja nerek lub większa masa mięśniowa14,21 w porównaniu z populacjami, w których opracowano inne wzory. Nasze odkrycia wskazują, że jeśli wzór został opracowany przy użyciu tak restrykcyjnych kryteriów włączenia do badania, w oparciu o dane zebrane u osób z najwyższą wartością 24 hrUCr na masę ciała (niezależnie od tego, czy ta ostatnia rzeczywiście odzwierciedlała kompletność 24-godzinnej zbiórki moczu, czy też była związana z innymi cechami badanych), niekoniecznie musi on działać równie dobrze u osób ze średnio niższą wartością 24 hrUCr na masę ciała, takich jak populacja z nadciśnieniem tętniczym w naszym badaniu.

Jednakże, jak wskazali Gerber i Mann, problem niekompletnych zbiorów podczas opracowywania równań być może rzeczywiście nie został odpowiednio uwzględniony w poprzednich badaniach19. Z dwóch najlepszych wzorów w naszym badaniu, wzór CKD-EPI został opracowany przy użyciu bardzo liberalnych kryteriów włączenia dla referencyjnych 24 hrUCr20, a wzór Rule został opracowany przy użyciu ambulatoryjnych 24-godzinnych zbiorów moczu jako odniesienia, a autorzy nie podali żadnych informacji na temat oceny kompletności tych zbiorów moczu21. Z drugiej strony, można argumentować, że kryteria kompletności 24-godzinnej zbiórki moczu opracowane przez Gerbera i Manna mogły być rzeczywiście zbyt restrykcyjne. Ze względu na szpitalne warunki naszego badania wydaje się mało prawdopodobne, aby tylko 37% pacjentów zapewniło pełną 24-godzinną zbiórkę moczu, jak należałoby wnioskować na podstawie tych kryteriów.

Nasze wyniki można porównać z wcześniej opublikowanymi porównaniami niektórych z tych formuł, w większości przeprowadzonych u pacjentów z CKD20,35, ale żadna z nich nie obejmowała formuły Gerbera-Manna i formuł azjatyckich. W badaniu Ix i wsp.20, którzy opracowali formułę CKD-EPI, uwzględniono pięć formuł. W ich badaniu średnie odchylenie dla formuły CKD-EPI wynosiło -10 mg/d, a P30 – 79%, co jest ogólnie podobne do naszych szacunków. W przypadku pozostałych czterech formuł ocenianych w tym badaniu (Cockcroft-Gault, Walser, Goldwasser i Rule) średnie odchylenie wahało się od -28 mg/d do 63 mg/d, a wartości P30 wynosiły od 76% do 81%, ponownie bardzo podobne do naszych wyników.

Najlepiej jak wiemy, różne formuły szacowania stężenia 24 hrUCr nigdy nie były porównywane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Jednak wzory te są potencjalnie przydatne u pacjentów z nadciśnieniem z dwóch głównych powodów, co uzasadnia ich badanie w kohorcie pacjentów z nadciśnieniem. Po pierwsze, ich zastosowanie może zmniejszyć lub wyeliminować konieczność wykonywania 24-godzinnej zbiórki moczu w celu pomiaru wydalania niektórych parametrów, które są powszechnie oceniane u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (takich jak 24-godzinne wydalanie sodu lub potasu z moczem), ponieważ zamiast 24-godzinnej zbiórki moczu można do tego celu wykorzystać punktowe pomiary moczu12. Po drugie, jeśli 24-godzinna zbiórka moczu jest wykonywana u takich pacjentów z jakiegokolwiek klinicznego powodu, istnieje potrzeba sprawdzenia, czy zbiórka była kompletna, a to nie zawsze jest łatwe do osiągnięcia w praktyce klinicznej (np. gdy pacjent zbiera 24-godzinny mocz w warunkach ambulatoryjnych). W związku z tym oszacowanie 24-godzinnegoUCr za pomocą wzorów opartych na zmiennych demograficznych i antropometrycznych może ułatwić ocenę kompletności 24-godzinnej zbiórki moczu również u chorych z nadciśnieniem tętniczym, jak to wcześniej zaproponowano u chorych z CKD20. Nasze badanie stanowi zatem pierwszą ocenę błędu systematycznego, precyzji i dokładności kilku dostępnych równań szacowania 24-godzinnego stężenia moczu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Z kilku powodów nie można oczekiwać idealnej zgodności między oszacowanym i zmierzonym 24-godzinnym stężeniem moczu, niezależnie od tego, który wzór jest używany. Obejmują one nieodłączną niedokładność równań, nieodłączną zmienność 24 hrUCr oraz błędy w zbiórce moczu w celu oznaczenia rzeczywistego 24 hrUCr. Kiedy poziom kreatyniny w surowicy jest w stanie stacjonarnym, 24-godzinneUCr zależy głównie od endogennego wytwarzania kreatyniny, które jest w dużej mierze funkcją masy mięśniowej21 i różni się w zależności od wieku, płci, masy ciała, rasy13,14,15,16 i innych czynników. W równaniach stosuje się zmienne demograficzne i antropometryczne, ponieważ są one łatwo dostępne i korelują z masą mięśniową, podstawowym źródłem wytwarzania kreatyniny, ale korelacja ta jest niedoskonała. Sama masa mięśniowa również została uwzględniona w niektórych równaniach szacowania 24-godzinnego stężenia kreatyniny, mierzona za pomocą absorpcjometrii promieniowania rentgenowskiego o podwójnej energii21 lub brana pod uwagę bardziej pośrednio, np. jako masa komórek ciała mierzona za pomocą analizy impedancji elektrycznej całego ciała36. Jednak w badaniu przeprowadzonym przez Rule’a21 dopasowanie modelu dla 24-godzinnegoUCr oszacowanego na podstawie wieku i płci było podobne do tego oszacowanego na podstawie zmierzonej masy mięśniowej. Ponadto ilościowe informacje na temat masy mięśniowej zwykle nie są rutynowo dostępne w praktyce klinicznej. Z drugiej strony, znaczenie masy mięśniowej jako głównego czynnika wpływającego na indywidualne 24 hrUCr podkreśla fakt, że właściwie główną wadą najlepszych wzorów w naszej badanej populacji było niedoszacowanie 24 hrUCr u osób z najwyższą zmierzoną 24 hrUCr (być może odzwierciedlającą najwyższą względną masę mięśniową), u których z kolei najlepszy był wzór Gerbera-Manna (który mógł być opracowany u osób ze stosunkowo dużą masą mięśniową). Być może można by zaproponować różne równania dla osób o bardziej i mniej umięśnionej budowie ciała, aby poprawić precyzję indywidualnych oszacowań 24 hrUCr, a niektóre ostatnie dane36 wskazują, że pośrednie oszacowanie masy mięśniowej mogłoby stanowić pewne rozwiązanie.

Pomimo możliwości przybliżenia przez powyższe korelaty demograficzne i antropometryczne, 24 hrUCr może wykazywać pewną zmienność w odniesieniu do innych czynników nieuwzględnionych we wzorach, takich jak dzienna zmienność diety (spożycie białka), aktywność fizyczna i stres emocjonalny17,18, a także wykazano intraindywidualną dobową, godzinową i dzienną zmienność szybkości wydalania kreatyniny z moczem37. Ponadto, różne stany chorobowe mogą mieć wpływ na masę mięśniową. Na przykład, pacjenci z CKD mają niższe 24 hrUCr niż pacjenci bez CKD38, a 24 hrUCr może się zmniejszać wraz z postępem choroby nerek z powodu zwiększonej pozanerkowej degradacji kreatyniny39.

Regarding generalizability/applicability of our findings, our study was performed in unselected hospitalized hypertensive patients who were subjected to clinical and diagnostic evaluation performed on a routine basis, with no special supervision over 24-hour urine and other clinical data collection. Dlatego też można oczekiwać, że nasze wyniki będą reprezentatywne dla rzeczywistej dokładności pomiaru i oceny 24-godzinnego moczu w rutynowej praktyce klinicznej. Pacjenci w naszym badaniu byli przyjmowani z powodu typowych problemów występujących w specjalistycznej lecznicy nadciśnienia tętniczego, głównie trudnego do opanowania nadciśnienia tętniczego lub podejrzenia wtórnego nadciśnienia tętniczego. Uważamy więc, że badana populacja jest reprezentatywna dla chorych rasy kaukaskiej z nadciśnieniem tętniczym objętych opieką specjalistyczną, taką jaką zapewniają specjaliści hipertensjologii lub specjalistyczne oddziały hipertensjologiczne, a wyniki badania mogą być uogólnione na taką populację. Kwestia reprezentatywności naszej populacji badanej na poziomie krajowym została omówiona bardziej szczegółowo w naszej poprzedniej pracy12.

Ograniczenia badania

Ograniczeniem szacowania 24 hrUCr za pomocą wzorów opartych na masie ciała jest oczekiwana różnica w wydalaniu kreatyniny między dwoma osobami o tej samej masie ciała, z których jedna jest bardziej otyła, a druga bardziej umięśniona. Można się zatem spodziewać, że szacowana 24 hrUCr będzie niedoszacowana u bardziej umięśnionego osobnika i przeszacowana u bardziej otyłego. Nie kontrolowaliśmy różnych czynników potencjalnie wpływających na wytwarzanie / wydalanie kreatyniny z moczem, takich jak dieta i aktywność fizyczna, ale można się spodziewać, że czynniki te będą miały taki sam wpływ na wszystkie wzory, a ich zmienność jest zmniejszona w warunkach szpitalnych. Nie uwzględniliśmy wzorów bez żadnych zmiennych antropometrycznych odzwierciedlających rozmiar ciała40,41, a także wzorów, które obejmują parametry, które często nie są rutynowo dostępne, takie jak fosfor w surowicy20 i szacunki masy mięśniowej21,36. Referencyjne pomiary 24 hrUCr były wykonywane w pojedynczej 24-godzinnej zbiórce moczu. Zbieranie moczu nie było bezpośrednio nadzorowane i nie możemy wykluczyć błędów w zbieraniu. Kwas para-aminobenzoesowy nie mógł być użyty do oceny kompletności 24-godzinnej zbiórki moczu2 z powodów logistycznych i finansowych. Jednakże, próbując zmniejszyć liczbę błędów w 24-godzinnej zbiórce moczu, włączyliśmy tylko pacjentów z 24-godzinnymUCr spełniającym określone kryteria włączenia. Wreszcie, nasze wyniki mogą nie być reprezentatywne dla populacji o innych cechach rasowych/etnicznych.

Podsumowanie i wnioski

W obecnym badaniu porównano wydajność ośmiu wzorów szacowania 24 hrUCr opartych na zmiennych demograficznych i antropometrycznych u hospitalizowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Potwierdzono ogólną przydatność wzorów do szacowania 24 hrUCr w tej populacji, ale również stwierdzono istotne różnice między nimi, przy czym najlepsze, ale nie idealne okazały się wzory CKD-EPI i Rule. Z kolei wzór Gerbera-Manna był najlepszy w analizie ograniczonej do osób z najwyższą zmierzoną wartością 24 hrUCr w stosunku do masy ciała, potencjalnego wskaźnika pełnej 24-godzinnej zbiórki moczu, ale także wyraźnego korelatu masy mięśniowej. Uderzająco różne wyniki uzyskane za pomocą wzoru Manna-Gerbera można prawdopodobnie wyjaśnić restrykcyjnymi kryteriami włączenia do analizy, dotyczącymi kompletności referencyjnej 24-godzinnej zbiórki moczu, użytej do opracowania tego wzoru. Nasze ustalenia wskazują, że jeśli wzór szacujący 24-godzinne stężenie moczu jest stosowany w populacji o innym średnim 24-godzinnym stężeniu moczu w porównaniu z populacją, w której został wyprowadzony, precyzja szacunków jest znacznie ograniczona.

Można również spekulować, że kwestia kompletności referencyjnych 24-godzinnych zbiorów moczu używanych do opracowania różnych wzorów nie była być może odpowiednio uwzględniona w poprzednich badaniach i istnieje możliwość poprawy takich wzorów poprzez zajęcie się tym czynnikiem. Wreszcie, obserwowana zgodność między oszacowaną i zmierzoną 24 hrUCr wskazuje, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oszacowanie 24 hrUCr za pomocą wzorów opartych na zmiennych demograficznych i antropometrycznych może rzeczywiście ułatwić ocenę kompletności 24-godzinnej zbiórki moczu wykonanej z dowolnych przyczyn klinicznych.

.