2.8 Phenotype Variation of FEO, PDB2, ESH, PEBD, and JPD2

Dlaczego FEO(Am)16 jest łagodniejsza niż FEO(Ger)17,18 i FEO(NI),20-25 pomimo identycznej duplikacji w TNFRSF11A3 kodującej RANK, pozostaje niejasne. Być może większa ekspozycja na słońce, poziom witaminy D lub spożycie wapnia w diecie zmniejszyły ciężkość FEO(Am). Mogłyby to być również różne zabiegi stomatologiczne lub interwencje farmakologiczne. W FEO(Am) nie zaobserwowano znaczącego wpływu płci ani uwarunkowań dominacji lewostronnej i prawostronnej, w których pojawia się osteoliza.16 Jednak uraz, zilustrowany przez ortodoncję, która aktywuje OC do usuwania kości, aby zęby mogły się przesuwać, być może wywołuje chorobę osteolityczną/rozszerzającą się (patrz dalej).

W PDB mikrośrodowisko szpiku jest szczególnie osteoklastogenne.46 Zakażenie paramyksowirusem było badane jako czynnik patogenetyczny (rozdział 25).9,46 Rzeczywiście, OC w FEO(NI) zawierają inkluzje jądrowe uważane za podobne do PDB. Jednak inkluzje jądrowe podobne do PDB zidentyfikowano tylko w 1 z 12 OC w zmianie litycznej badanej u jednego pacjenta FEO(Am).16 U dwóch innych pacjentów FEO(Am) badanych za pomocą mikroskopii elektronowej nie stwierdzono inkluzji w OC. Być może różnica w nasileniu między FEO(Am)16 a FEO(NI) lub FEO(Ger) wiąże się z przebytymi infekcjami wirusowymi. Inkluzje jądrowe nie były poszukiwane w PDB2, ESH, PEBD ani JPD2. Niemniej jednak FEO ilustruje, jak ogniskowe zmiany szkieletowe mogą być głównym odkryciem w mendlowskiej metabolicznej chorobie kości.

Niedostateczna naprawa bez osteosklerozy lub hiperostozy podczas osteolitycznej ekspansji całej kości długiej w FEO w porównaniu z PDB nie jest zrozumiała. Chociaż wszystkie kości nie są jednakowo dotknięte w FEO, rozległe utkanie kości sugeruje, że w jakiś sposób mutacja RANK upośledza OB, jak również OC. Po zakończeniu osteolizy w FEO rozszerzona kość staje się wypełniona tłuszczem, być może dlatego, że prekursorowe mezenchymalne komórki macierzyste różnicują się w adipocyty, a nie w OB.16 Co zrozumiałe, zaawansowane zmiany nie reagują na terapię antyresorpcyjną.16

Historia choroby jednej z pacjentek z FEO(Am) sugeruje, że ciąża (okres, w którym obrót kostny ulega przyspieszeniu) może nasilać chorobę osteolityczną.16 Co więcej, matka z ESH doświadczyła hiperkalcemii podczas laktacji.41 Przez rozszerzenie, wpływ tabletek antykoncepcyjnych lub terapii hormonalnej na szkielet FEO zasługuje na zbadanie.

Prawdopodobnie uraz częściowo wyjaśnia ogniskową naturę zmian osteolitycznych widocznych w głównych kościach długich i zniszczenie zębów w FEO, a także poszerzone paliczki w PDB2 i ESH. Istotnie, postuluje się, że uraz może zapoczątkować zmiany osteolityczne w klasycznym PDB.47,48 Kilka osób z FEO(Am) podało historie chorób zgodne z tą możliwością.16 Być może makroskopowe lub mikroskopowe złamania w FEO zapoczątkowują naprawę szkieletu, która ulega rozregulowaniu z powodu nadmiernej liczby i działania OCs. Osteoliza może wówczas postępować bez kontroli aż do zajęcia całej kości, jak to ma miejsce w PDB.9,47,48 W rzeczywistości dowody przemawiające na korzyść urazu w patogenezie lizy tkanek twardych w FEO obejmują niezwykłą utratę zębów, która wystąpiła u młodego mężczyzny z FEO(Am), u którego rozpoczęto ortodoncję w wieku 11 lat.16 Tylko on spośród jego krewnych doznał uderzającej utraty zębów. Aparat ortodontyczny przesuwa zęby poprzez aktywację OC w obrębie kości wyrostka zębodołowego. W przeciwieństwie do tego, IER i zniszczenie zębów były powszechne przed laty u FEO(NI), a zatem mało prawdopodobne, by można je było wytłumaczyć urazem ortodontycznym. Co więcej, u kilku osób wykonano biopsję grzebienia biodrowego w FEO(Am) i nie rozwinęły się u nich zmiany osteolityczne.16 Niemniej jednak, unikanie urazów i ortodoncji (chyba że istnieje farmakologiczna kontrola zaburzeń) wydaje się rozważne w przypadku FEO, PDB2, ESH, PEBD i JPD2.

FEO różni się znacznie pod względem „penetracji” (ekspresji) w zależności od pacjenta i rodziny z mutacją 84dup18. Wśród pierwszych zgłoszonych rodzin, FEO(Ger)17,18 i FEO(NI)20-27 przejawiały ciężką polipowatą chorobę osteolityczną/rozprężeniową i czasami zwyrodnienie osteosarkoidalne. Z kolei u osób z FEO(Am) występowała tylko choroba monoostotyczna, rzadko występowały poważne problemy stomatologiczne i nie odnotowano żadnych nowotworów kości.16 Co ważne, Hughes i wsp.3 potwierdzili za pomocą analizy haplotypów, że te trzy pierwsze zgłoszone rodzaje FEO nie są spokrewnione, co pomaga wyjaśnić, w jaki sposób mogą występować różnice międzyrodzajowe. Różnice między dotkniętymi osobami i rodzinami pomimo identycznych mutacji RANK prawdopodobnie odzwierciedlałyby również dodatkowe czynniki genetyczne, epigenetyczne, środowiskowe itd. FEO(Sp) wykazał, że osteolityczne/rozszerzające się choroby kości mogą być rzadkie u FEO, z głuchotą jako najczęstszym powikłaniem.30 Być może wystarczająca ilość wapnia i witaminy D u FEO(Am) i FEO(Sp) pomogła powstrzymać hormon przytarczyc przed dalszym podżeganiem do „zamieszek” ze strony FEO OC.16 W 2011 roku van Hul49 dokonał przeglądu niektórych genetycznych modyfikatorów monogenowych chorób kości, które obecnie badamy u FEO. Jak dotąd, udokumentowane duplikacje powodujące konstytutywną aktywację RANK prowadziłyby do cztero-, pięcio-, sześcio- i dziewięciokwasowego przedłużenia peptydu sygnałowego RANK. Co ciekawe, te różne duplikacje wydają się powodować różne fenotypy zębopochodne, obecnie uważane za odrębne jednostki. PDB2 i ESH różnią się od FEO częściowo brakiem ogniskowej choroby osteolitycznej/rozpływowej w głównych kościach długich (objawia się ona zamiast tego w małych kościach rurowych palców) oraz epizodyczną hiperkalcemią.11,37,41 Z kolei PDB2 różni się od ESH, ponieważ obraz radiologiczny PDB2 w wieku dorosłym przypomina klasyczne poliestotyczne PDB (ale z nietypową osteosklerozą w obrębie szczęki i poszerzoną żuchwą),37,38 podczas gdy ESH charakteryzuje się uogólnionym zaburzeniem szkieletowym z hiperostozą i osteosklerozą.11 PEBD powoduje rozproszoną skorupiastość kości.8 JPD2 bardziej przypomina ESH i JPD.13 Stąd FEO, PDB2, ESH, PEBD i JPD2 są obecnie uważane za alleliczne (w istocie „egzoniczne”) zaburzenia wzmocnienia funkcji TNFRSF11A.

.