Amy Dunn, MD: Jeśli istnieje grupa, która jest narażona na ryzyko powikłań infekcyjnych, to jest to populacja pacjentów z hemofilią. W latach 80. i 90. ubiegłego wieku populacja chorych na hemofilię mocno ucierpiała z powodu przenoszenia przez osocze czynników zakaźnych, takich jak HIV i wirusowe zapalenie wątroby. Łatwo zrozumieć, dlaczego ludzie zaczęli ostrożnie podchodzić do koncentratów osocza. Jak mogliśmy być pewni, że naukowcy tworzą koncentrat bezpieczny od czynników zakaźnych, skoro czynniki zakaźne nigdy nie zostały nawet opisane?

Spośród licznych argumentów przemawiających za stosowaniem rekombinowanych czynników w hemofilii, postrzegana korzyść w zakresie bezpieczeństwa jest pierwszą, która pojawia się w większości umysłów. Wytworzenie nawet jednej fiolki koncentratu osocza dla osoby chorej na hemofilię wymaga tysięcy dawców krwi. Jeśli pacjent rutynowo przyjmuje koncentraty osocza, jest narażony na kontakt z tysiącami dawców krwi przez miesiące, lata, a potencjalnie przez całe życie. Produkty rekombinowane zapobiegają narażeniu na czynniki zakaźne.

Guy Young, MD: Epidemia HIV była straszną katastrofą dla społeczności hemofilii, ale ulepszone metody inaktywacji wirusów i badań przesiewowych sprawiły, że przeniesienie HIV lub zapalenia wątroby poprzez transfuzję osocza stało się nieprawdopodobne.

Dr Dunn: Racja, ale myślę, że nowe czynniki zakaźne, o których jeszcze nie wiemy, są tym, co niepokoi ludzi. Ponownie, nie możemy być pewni, że produkty osocza będą bezpieczne od każdego czynnika zakaźnego. Kiedy masz do czynienia ze społecznością z taką historią jak ta z populacją hemofilii – która straciła całe pokolenie pacjentów – jest to uwrażliwiona grupa.

Jako pediatra, często mam do czynienia z dziećmi mężczyzn, którzy zmarli z powodu tych infekcyjnych powikłań. Myśl o leczeniu dziecka koncentratem osocza jest dla rodziców zbyt dużym ciężarem do udźwignięcia. Ponadto, do dziś nie wiemy, czy środki ostrożności stosowane przy pobieraniu i przetwarzaniu osocza wyeliminują czynniki takie jak priony.

Dr Young: Kiedy leczę pacjentów z nowo zdiagnozowaną hemofilią, którzy mogą mieć obawy dotyczące ryzyka zakażeń, mówię im: „W dzisiejszych czasach produkty z osocza są całkowicie bezpieczne. Minęło ponad 30 lat od przeniesienia wirusa HIV i ponad 20 lat od przeniesienia zapalenia wątroby przez produkty osoczopochodne FVIII. „1 Obecnie myślę, że większość ludzi, którzy mają dzieci, które mogą odziedziczyć hemofilię, albo nie mają historii rodziny, albo nie znają żadnego członka rodziny, który został dotknięty wirusowym przeniesieniem przez osocze.

Inną kwestią, którą poruszam wyjaśniając nowym pacjentom kwestię produktów osoczopochodnych jest to, że produkty osoczopochodne mogą zmniejszyć ryzyko rozwoju inhibitorów – niezwykle poważnego powikłania hemofilii.

Populacją pacjentów, którym poleciłbym produkty osoczopochodne są osoby, które nazywamy PUP, czyli „wcześniej nieleczeni pacjenci”. Zalecenie to opiera się na danych z badania Survey of Inhibitors in Plasma-Product Exposed Toddlers, czyli próby SIPPET, która została przedstawiona jako abstrakt plenarny na dorocznym spotkaniu American Society of Hematology w 2015 roku, a następnie opublikowana w The New England Journal of Medicine.2,3 W badaniu SIPPET sprawdzaliśmy, czy rozwój inhibitorów był związany z rodzajem koncentratu stosowanego w terapii zastępczej czynnikiem. Z 251 zapisanych PUP z hemofilią A, 125 zostało przydzielonych do otrzymywania osoczopochodnego FVIII zawierającego czynnik von Willebranda (vWF), a 126 zostało przydzielonych do otrzymywania rekombinowanego FVIII bez vWF.

Zauważyliśmy, że PUP leczeni produktami osoczopochodnymi mieli około 50 procent niższy wskaźnik rozwoju inhibitorów, w porównaniu z tymi, którzy byli leczeni czynnikami rekombinowanymi.3 Na podstawie tych danych uważam, że populacją docelową dla produktów osoczopochodnych byliby pediatryczni PUP, ponieważ chcemy zrobić wszystko, co w naszej mocy, aby ograniczyć lub zapobiec liczbie inhibitorów występujących u pacjentów z hemofilią.

Dr Dunn: Jednak leczenie pacjentów produktami osoczopochodnymi wymaga znacznie większych objętości produktów do infuzji, w porównaniu z produktami rekombinowanymi, które wymagają tylko kilku mililitrów koncentratu. Tak więc, jeśli leczę produktami osoczowymi pacjentów pediatrycznych, którzy mają drobne naczynia krwionośne, może być konieczne zastosowanie urządzeń zapewniających centralny dostęp żylny w celu dostarczenia niezbędnych większych objętości osocza. Wszczepienie urządzenia do centralnego dostępu żylnego oznacza jednak poważny zabieg chirurgiczny, który wiąże się z ryzykiem związanym ze znieczuleniem, infekcjami i samym urządzeniem. Jeśli kiedykolwiek będę mógł uniknąć zabiegów chirurgicznych u pacjentów z hemofilią, z pewnością będę chciał to zrobić. U pacjentów pediatrycznych mogę łatwiej infuzować produkty rekombinowane o mniejszej objętości przez żyły obwodowe.

Dr Young: Inny przypadek, kiedy wolałbym produkty osoczopochodne jest u pacjentów, którzy już rozwinęli inhibitory. Koncentraty osocza stosujemy również podczas terapii indukującej tolerancję immunologiczną, w której podajemy powtarzane dawki cz. VIII, aby spróbować wyeliminować inhibitory.

Dr Dunn: Musimy być zaniepokojeni wysokimi stężeniami vWF obecnymi w niektórych produktach osoczowych. Ponieważ białko von Willebranda gromadzi się z czasem u pacjentów, którzy otrzymują te produkty, może to narażać pacjentów z zaburzeniami krwawienia na zwiększone ryzyko zakrzepicy – szczególnie jeśli środki te są stosowane w dużych dawkach lub przed zabiegami chirurgicznymi.

Również ryzyko zakrzepicy jest szczególnie wysokie u pacjentów pediatrycznych, ponieważ dzieci mają mniejsze objętości krwi niż dorośli. Na drugim końcu spektrum, starsi pacjenci z hemofilią, którzy mogą mieć choroby sercowo-naczyniowe już mają podwyższone ryzyko zakrzepicy; to ryzyko będzie jeszcze wyższe, jeśli pacjenci są leczeni koncentratami osoczowymi cz. VIII, które mają większe poziomy vWF.

Jeszcze, duży problem z badania SIPPET jest to, że koncentraty osoczopochodne nie wyeliminowały inhibitorów u pacjentów otrzymujących koncentraty osoczowe. U tych pacjentów nadal występowały inhibitory, więc najwyraźniej jest coś, czego nie rozumiemy na temat rozwoju inhibitorów.

Dr Young: SIPPET było randomizowanym, kontrolowanym badaniem i dostarczyło całkiem dobrych dowodów na to, że osoczopochodny cz. VIII zmniejsza ryzyko wystąpienia inhibitorów. Bez mocnych dowodów przeciwnych hematolodzy mogą twierdzić, że stosowanie osoczopochodnego cz. VIII z vWF może być skuteczniejsze w eliminowaniu inhibitorów niż produktów rekombinowanych.

Istnieją również opublikowane serie przypadków sugerujące, że wskaźniki powodzenia terapii tolerancji immunologicznej są wyższe niż w przypadku rekombinowanego cz. VIII, ale znowu, nie było to badane w bezpośrednim porównaniu. Prowadzenie tego typu badań jest trudne, ponieważ inhibitory występują rzadko: w USA tylko u 400 pacjentów z PUP każdego roku dochodzi do rozwoju inhibitorów, a tylko u 30 procent całej populacji pacjentów z hemofilią dochodzi do rozwoju inhibitorów. Ocena terapii zarówno w PUP, jak i u pacjentów z inhibitorami jest niewiarygodnie trudna.

Dr Dunn: To, czego naprawdę musimy się dowiedzieć, to dlaczego inhibitory rozwijają się w pierwszej kolejności. Wtedy moglibyśmy zdecydować, czy jest coś w koncentratach czynników osoczopochodnych, co ma działanie ochronne przed rozwojem inhibitorów. Brak wiedzy na temat tego powikłania jest jednym z moich największych zmartwień. Jeśli nie rozumiemy mechanizmu powstawania inhibitorów ani tego, kto jest w grupie ryzyka, jak możemy wybrać najlepszą opcję leczenia dla danego pacjenta?

Hemofilia nie jest pojedynczym schorzeniem: Jest to jedno z najbardziej zróżnicowanych schorzeń genetycznych. Niezgodność w zakresie inhibitorów między bliźniętami jednojajowymi jest dobrze udokumentowana i wskazuje, że mutacja genetyczna sama w sobie nie pozwala przewidzieć ryzyka wystąpienia inhibitorów. To nie tylko genetyczne uwarunkowania pacjenta. Dowiedzenie się więcej o rozwoju inhibitorów pomoże nam zrozumieć, kto jest, a kto nie jest zagrożony inhibitorami.

Oczywiście, kolejnym pytaniem, na które nie możemy jeszcze odpowiedzieć, jest to, jak nowsze środki na hemofilię wpłyną na te pytania. Dzięki niedawnemu zatwierdzeniu przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków emicizumabu, świat opieki nad chorymi na hemofilię może ulec radykalnej zmianie. Może to sprawić, że cała debata na temat osocza i rekombinantów stanie się bezprzedmiotowa; być może będziemy mogli rozpocząć podawanie emicizumabu pacjentom, którzy są młodzi i nie mają powikłań krwotocznych. W przyszłości zdecydowana większość pacjentów z hemofilią może nigdy nie mieć kontaktu z koncentratami cz. VIII.

Dr Young: Zgadzam się i przewiduję, że w nadchodzących latach będziemy obserwować powolne odchodzenie od terapii zastępczej czynnikami w miarę przechodzenia na terapie podskórne. Terapie te są znacznie łatwiejsze do podawania niż preparaty zastępujące czynniki – niezależnie od rodzaju koncentratu. Jeśli możemy podawać terapię podskórną, która wymaga rzadszego dawkowania, pacjenci będą chcieli tej opcji – a rodziny będą chciały tego dla swoich dzieci.

Widzimy początek końca, że tak powiem. Terapia zastępcza czynnikiem nie zniknie w przyszłym roku, ale myślę, że w ciągu najbliższych pięciu do 10 lat, terapie podskórne i terapie genowe mogą ją zastąpić.

1. Franchini M. Plasma-derived versus recombinant factor VIII concentrates for the treatment of haemophilia A: recombinant is better. Blood Transfus. 2010;8:292-6.
2. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. Source of factor VIII replacement (PLASMATIC OR RECOMBINANT) and incidence of inhibitory alloantibodies in previously untreated patients with severe hemophilia A: the multicenter randomized Sippet study. Abstrakt #5. Presented at the 2015 ASH Annual Meeting; December 6, 2015; Orlando, FL.
3. Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374:2054-64.