Wprowadzenie

Owrzodzenia stopy cukrzycowej (DFUs) są powikłaniem cukrzycy spowodowanym zewnętrznym lub wewnętrznym urazem związanym z różnymi stadiami neuropatii cukrzycowej i choroby naczyń obwodowych.1

Najpoważniejszą konsekwencją DFUs jest poważna lub mniejsza amputacja.2 Poważna amputacja wiąże się z dramatycznym spadkiem oczekiwanej długości życia tych pacjentów, co naraża ich na większą śmiertelność niż w przypadku raka jelita grubego, prostaty, piersi lub choroby Hodgkina.3

Najczęstszymi przyczynami amputacji u pacjentów z DFU są niedokrwienie i zakażenie.4 Zakażenie stopy cukrzycowej (DFI) pozostaje najczęstszym powikłaniem cukrzycy, dotyczy 60% DFU, czasami wymaga hospitalizacji i jest najczęstszym czynnikiem prowadzącym do amputacji.5-7

Zarządzanie zakażeniem wymaga starannej uwagi w celu właściwego i wczesnego rozpoznania choroby, uzyskania odpowiednich próbek na posiew, przemyślanego wyboru empirycznej, a następnie ostatecznej terapii przeciwdrobnoustrojowej, szybkiego określenia, kiedy konieczna jest interwencja chirurgiczna, oraz zapewnienia wszystkich innych niezbędnych rodzajów opieki nad raną.4

Zapalenie szpiku kostnego (OM) jest najczęstszym zakażeniem DFU, występuje w >20% umiarkowanych zakażeń i 50%-60% ciężkich zakażeń i wiąże się z wysokim odsetkiem amputacji.8

Diabetic foot OM (DFO) typowo dotyczy przodostopia (najczęstsza lokalizacja DFU) i rozwija się przez przylegające rozprzestrzenianie się z leżącej nad nim tkanki miękkiej i penetrację przez kość korową do jamy śródręcza.9

Tradycyjnie DFO jest uważane za złożone i trudne do leczenia zakażenie, charakteryzujące się dużą częstością nawrotów,10 i jest jednym z najbardziej kontrowersyjnych zagadnień związanych z zespołem stopy cukrzycowej.11

Mimo powagi tego powikłania, niestety nie ma uzgodnionych wytycznych dotyczących postępowania w DFO i jest to jeden z najbardziej kontrowersyjnych i trudnych problemów w tej dziedzinie. Międzynarodowa Grupa Robocza ds. Stopy Cukrzycowej uznała, że DFO jest obszarem, w którym potrzebne są wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia (które można modyfikować w zależności od dostępności lokalnych usług i zasobów w różnych ośrodkach i społecznościach).11,12

DFO stanowi wyzwanie zarówno w aspekcie diagnostycznym, jak i terapeutycznym, a wiele konsekwencji jej stanu jest związanych z późnym rozpoznaniem, opóźnionym skierowaniem lub źle dobranym leczeniem.

Przegląd ten miał na celu analizę dowodów dotyczących postępowania w DFO oraz omówienie różnych opcji, wyzwań i potrzeb związanych z tym zagadnieniem.

Metody

Wykonano narracyjny przegląd dowodów, skupiając się na opcjach leczenia terapii medycznej (rodzaj, droga i czas trwania antybiotyków), terapii chirurgicznej i terapii koadiuwantowej dla DFO.

Strategia wyszukiwania

PubMed, Cochrane Library i Web of Science zostały przeszukane w grudniu 2018 r. pod kątem badań retrospektywnych i prospektywnych oraz randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) opublikowanych od stycznia 2008 r. do grudnia 2018 r. Bazy danych zostały przeszukane przy użyciu słów kluczowych „zarządzanie”, „stopa cukrzycowa”, „zapalenie kości” i „zapalenie kości stopy cukrzycowej”. Przeszukiwania były filtrowane pod kątem badań opublikowanych w języku angielskim.

Wybór badań

Dwóch niezależnych recenzentów prześwietliło wszystkie tytuły i abstrakty pod kątem kwalifikowalności na podstawie wcześniej zdefiniowanych kryteriów włączenia (EGM i YGA). Jeśli kryteria kwalifikacji były niejasne na podstawie tego pierwszego przeglądu, otrzymywano pełny tekst do dalszej oceny. Trzeci recenzent rozstrzygał spory (JLM).

Włączyliśmy badania opublikowane w języku angielskim i hiszpańskim. Populacja badana w badaniach została zdefiniowana jako osoby z rozpoznaniem DFO. Przegląd ograniczono do interwencji terapeutycznych, z wyłączeniem interwencji diagnostycznych, profilaktycznych i edukacyjnych. Nie ograniczaliśmy środowiska, w którym prowadzone były badania. Listy referencyjne wszystkich wyszukanych badań zostały sprawdzone w poszukiwaniu dodatkowych doniesień. Przejrzano streszczenia wszystkich badań, aby wykluczyć artykuły spełniające nasze kryteria wykluczenia. Dokonano przeglądu pełnotekstowego, aby ustalić, czy pozostałe badania spełniają kryteria włączenia.

Kryteriami wyłączenia były nieoryginalne artykuły, w tym listy lub komentarze, serie przypadków i badania bez dostępnych danych do analizy. Dodatkowo, referencje do przeglądów narracyjnych i systematycznych zostały przeanalizowane pod kątem dodatkowych artykułów.

Poprzez wyszukiwanie literatury zidentyfikowano 194 rekordy. Po zakończeniu procesu selekcji 24 badania spełniały kryteria włączenia. Rozkład badań obejmował leczenie medyczne (n=9), leczenie chirurgiczne (n=9), leczenie medyczne i chirurgiczne (n=3) oraz terapie adiuwantowe (n=3; Rycina 1).

Rycina 1 Przepływ badań przez przegląd.

Diabetic foot osteomyelitis-treatment options: evidence analysis

Medical treatment

Piśmiennictwo wskazuje, że tradycyjnym sposobem leczenia DFO jest resekcja martwiczej i zainfekowanej kości. Jednakże, w niektórych badaniach wykazano najwyższe wskaźniki remisji, gdy pacjenci z DFO byli leczeni wyłącznie antybiotykami. Prawdopodobnie głównym ograniczeniem dla poparcia tej opcji terapeutycznej jest fakt, że badania te13,14 były retrospektywne i nie obejmowały wystarczającej obserwacji po leczeniu (co najmniej 12 miesięcy) w celu wykrycia epizodów nowego DFO i/lub nawracającego owrzodzenia. Obecnie obserwuje się rosnącą tendencję w kierunku niechirurgicznego leczenia DFO.15

Według najbardziej akceptowanych wytycznych,4,16 istnieje konsensus co do tego, kiedy w pierwszej kolejności można podjąć próbę leczenia niechirurgicznego. Kryteria te są następujące:

• Nie ma utrzymującej się sepsy związanej z DFO.
• Pacjent może otrzymywać i tolerować odpowiednią antybiotykoterapię.
• Stopień zniszczenia kości nie spowodował nieodwracalnego naruszenia mechaniki stopy.
• Pacjent woli uniknąć operacji.
• Współistniejące choroby pacjenta zwiększają ryzyko operacji.
• Nie ma przeciwwskazań do przedłużonej antybiotykoterapii.
• Operacja nie jest wymagana w przypadku zakażenia lub martwicy przyległych tkanek miękkich.
• Zakażenie jest ograniczone do małych zmian w przodostopiu, które można łatwo odciążyć.
• Pacjenci mają dobry stan naczyń krwionośnych, który umożliwia rozprzestrzenianie się leków i dostępność tkanek.
• Brak odpowiednio wykwalifikowanego chirurga.
• Sala operacyjna i inne udogodnienia chirurgiczne nie są dostępne.
• Koszt operacji uniemożliwia pacjentowi poddanie się zabiegowi.

Główne zalety medycznego leczenia DFO to brak zmian biomechanicznych, które zwiększają częstość nawrotów owrzodzeń poprzez przeniesienie nacisku na inne miejsca w stopie, co może mieć miejsce po zabiegach chirurgicznych,17 brak dostępnych specjalistów chirurgów lub potrzebnego zaplecza chirurgicznego,16 a także lepszy profil ekonomiczny poprzez zmniejszenie ryzyka i hospitalizacji związanych z zabiegami chirurgicznymi. Ma ona jednak ograniczenia, do których należą: ryzyko nawrotów zakażeń z powodu pozostawania zakażonej kości, ryzyko nawrotów owrzodzeń z powodu utrzymywania się deformacji kostnej w miejscu powstania FU oraz toksyczność i działania niepożądane związane z długotrwałym podawaniem antybiotyku, np. rozwój oporności bakterii lub ryzyko wystąpienia choroby Clostridium difficile.16,18-21

Ostatnie piśmiennictwo potwierdza antybiotyki jako leczenie pierwszego rzutu, szczególnie w przypadku małych zmian w przodostopiu, które są łatwe do odciążenia oraz w przypadkach, gdy zabieg operacyjny prowadzi do destabilizacji mechaniki stopy;16,22 jednakże niektóre lokalizacje przodostopia, takie jak śródstopie, wykazały większe ryzyko powikłań niż inne lokalizacje przodostopia.23

Na podstawie badań, w których analizowano leczenie farmakologiczne,18,22-30 wykazano dobre wskaźniki remisji ->63,5%-82,3%23,25 – co można uznać za pozytywną odpowiedź na leczenie. Istnieją jednak problemy z przeniesieniem do praktyki klinicznej, ze względu na brak konsensusu co do czasu trwania, drogi podania i kryteriów diagnostycznych zakażenia kości.

Prawie 80% badań opartych na leczeniu medycznym DFO miało charakter retrospektywny, a przeprowadzono tylko jedno RCT, w którym wykazano, że u odpowiednio dobranych chorych antybiotykoterapia bez zabiegu operacyjnego była skuteczna22 (ryc. 2). Game i Jeffcoate25 przedstawili najwyższe wskaźniki remisji u chorych z DFO leczonych schematem antybiotyków o szerokim spektrum działania dobranym empirycznie. Kryterium zastosowanym do zdefiniowania remisji było przeżycie pacjenta z nienaruszoną kończyną w ciągu 12 miesięcy po tym, jak lekarz uznał, że infekcja kości została zwalczona, ale bez żadnych badań obrazowych wykonanych w celu potwierdzenia. W badaniach, w których wykonywano mikrobiologiczną hodowlę kości w celu ustalenia schematu antybiotykoterapii z wykorzystaniem antybiogramów, wskaźniki remisji DFO wynosiły 64%,28 72,8%,30 i 81,2%.26 Różnica między wskaźnikami remisji może być związana z metodami uzyskiwania próbek kości, tj. w pierwszym badaniu za pomocą biopsji przezskórnej, a w pozostałych dwóch badaniach poprzez usunięcie kości z owrzodzenia. Ogólnie rzecz biorąc, odnotowali oni skuteczne leczenie bez leczenia chirurgicznego z remisją w około dwóch trzecich przypadków.

Rysunek 2 Rozkład wskaźników remisji zapalenia kości stopy cukrzycowej z leczeniem antybiotykowym.

Dodatkowo w niektórych badaniach badano inne parametry związane z dobrymi wynikami DFO, do których zalicza się zmniejszenie biomarkerów stanu zapalnego, takich jak wskaźnik sedymentacji erytrocytów (ESR) i CRP,31-33 remineralizację kości w obrazie radiologicznym oraz całkowite wygojenie wszelkich zalegających ran tkanek miękkich.9 Porównanie tych badań jest jednak trudne ze względu na zmienność protokołów przepisywania antybiotyków oraz brak markerów stanu zapalnego lub dowodów radiologicznych w celu potwierdzenia.

Jak wybrać antybiotyki i drogę podania

Przez wiele lat antybiotykoterapia DFO była podawana dożylnie przez dłuższy czas.34

Jednakże w ciągu ostatnich kilku lat w dwóch przeglądach piśmiennictwa nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy między doustnym a pozajelitowym podawaniem antybiotyków w leczeniu OM, jeśli bakterie były wrażliwe na podawany antybiotyk.35,36

Z drugiej strony, interesujące dane farmakokinetyczne wykazały, że antybiotyki, które osiągają najwyższy stosunek stężenia w kości do stężenia w surowicy (tj. fluorochinolony, sulfonamidy, cykliny, makrolidy, ryfampina, kwas fusydowy i oksazolidynony) są również antybiotykami o najwyższej biodostępności podczas doustnego podawania tych środków.36

W przeglądzie przeprowadzonym w 2017 roku,37 Senneville i wsp. stwierdzili, że logiczne jest, aby preferować antybiotyki, które wykazują wysoką dyfuzję do kości (tj. stosunek kości do krwi >0.3) i mają dobrą biodostępność doustną (tj. >90%), ze względu na przedłużony czas trwania leczenia, który jest zwykle zalecany w tych warunkach, oraz przewlekły charakter zakażenia kości spotykany u pacjentów z DFO.

Wybór antybiotyku do leczenia DFO należy rozpocząć od wyboru środków, które obejmują przypuszczalne badane patogeny. Hodowla kości dostarcza najdokładniejszych informacji mikrobiologicznych, a chirurgiczna lub przezskórna biopsja kości jest optymalną metodą uzyskania próbki niezanieczyszczonej kości.37,38

W leczeniu DFO wykazano, że kombinacje dwóch środków o wysokiej dostępności doustnej i dyfuzji do kości. Rifampicyna, fluorochinolony (ofloksacyna, ciprofloksacyna, lewofloksacyna lub moksyfloksacyna) oraz połączenia β-laktamów i fluorochinolonów wydają się odpowiednie do leczenia DFO wywołanego przez gronkowce i Gram-ujemne.28,39,40

Może to być jednak ograniczone, ze względu na ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, przy czym antybiotyki są hepatotoksyczne i nefrotoksyczne u pacjentów, u których prawdopodobnie występują choroby współistniejące i którzy otrzymują wielokrotne leczenie. Dlatego w leczeniu chorych na DFO musimy brać pod uwagę dawki dobowe i potencjalne działania niepożądane antybiotyków o zadowalającej biodostępności doustnej i dyfuzji kostnej.36,41

Długość antybiotykoterapii

Długotrwałe leczenie antybiotykami było zwykle spotykane w badaniach retrospektywnych i seriach przypadków opublikowanych na temat leczenia medycznego DFO. Embil i wsp.18 podali średni czas trwania doustnej terapii przeciwbakteryjnej wynoszący 40±30 tygodni. Valabhji i wsp.29 podali średni czas trwania antybiotykoterapii wynoszący 24 (12-48) tygodni.

Jednakże w ostatniej dekadzie badania o lepszej metodologii zaczęły wykazywać krótsze leczenie antybiotykami w DFO. W retrospektywnym badaniu Senneville i wsp. opisali średni czas trwania antybiotykoterapii wynoszący 11,5±4,21 tygodni. Game i Jeffcoate25 podali średni czas trwania początkowego leczenia empirycznego antybiotykami doustnymi i dożylnymi wynoszący 61 dni (zakres 3-349 dni) i 16 dni (zakres 1-44 dni). W badaniu 77 pacjentów, u których uzyskano wyniki mikrobiologiczne z biopsji kości, Lesens i wsp.26 podali, że 34% otrzymywało leczenie przez 6 tygodni, 36% przez 9 tygodni, a 30% przez 12 tygodni lub dłużej. Mimo to zmienność metodologiczna tych serii nie pozwala na łatwe porównanie i nie można wyciągnąć wniosków dotyczących okresu leczenia antybiotykami.

Z tego powodu w 2012 roku w wytycznych Infectious Diseases Society of America4 określono zalecany czas trwania antybiotykoterapii: krótki (2-5 dni), gdy radykalna resekcja nie pozostawia resztek zakażonej tkanki, oraz przedłużony (≥4 tygodnie), gdy pozostaje zakażona i/lub martwicza kość.

Jako takie, po przedłużeniu antybiotykoterapii po debridement przez >6 tygodni i podawaniu leku dożylnie przez ponad tydzień, wydaje się prawdopodobne, że pozostała w morzu kość jest żywotna; dlatego może być leczona szybciej niż kości zakażone z martwicą.

Nieco później Tone i wsp.42 opublikowali pierwsze badanie porównujące 6 tygodni versus 12 tygodni leczenia DFO farmakologicznie. Autorzy przeprowadzili analizę mikrobiologiczną izolatów bakteryjnych i wybrali określony schemat antybiotykoterapii. Nie stwierdzono istotnych różnic w odsetku remisji między grupami (60% versus 70%, P=0,50), ale istotnie mniej zdarzeń niepożądanych przy krótszym leczeniu. Wykazano, że leczenie antybiotykami może prowadzić do niewydolności nerek u ponad jednej czwartej pacjentów.43

Ponieważ pojęcie remisji DFO jest subiektywne, ostatnio Vouillarmet i wsp.44 zbadali przydatność krwinek białych (WBC) w tomografii komputerowej z emisją pojedynczych fotonów (SPECT)/CT jako markera predykcyjnego remisji DFO po 6 tygodniach leczenia farmakologicznego pacjentów z DFO. Wśród 45 pacjentów, 51,1% miało ujemny wynik SPECT/CT WBC po 6 tygodniach antybiotykoterapii. W ciągu 12 miesięcy obserwacji u żadnego z pacjentów z ujemnym wynikiem badania WBC SPECT/CT nie doszło do nawrotu choroby. W całej próbie odsetek remisji DFO wyniósł 84,4%, a czułość WBC SPECT/CT w 12 tygodniu w przewidywaniu remisji wyniosła 100%.

W podsumowaniu należy stwierdzić, że pilnie potrzebne są dalsze badania w celu rozszerzenia wyników pierwszego i jedynego opublikowanego RCT,42 w którym 6-tygodniowy kurs antybiotyków nie był gorszy od dłuższego kursu, a także w celu określenia czasu trwania antybiotyków w leczeniu OM, gdy jest ona związana z zakażeniem tkanek miękkich. Biorąc pod uwagę dużą częstość nawrotów obserwowaną u chorych z DFO, bardziej właściwe wydaje się uznanie za sukces leczenia ustąpienia wszystkich objawów zakażenia, w tym oceny obrazowej, do roku po zakończeniu leczenia.4,9

Kluczowe punkty: leczenie medyczne

Czas trwania antybiotykoterapii nie powinien przekraczać 6 tygodni.

Podawanie doustne przyniosło lepsze wyniki niż pozajelitowe.

Prowadzone leczenie medyczne musi być oparte na bakteriach zidentyfikowanych podczas pobierania próbek kości, jeśli tylko jest to możliwe (biopsja przezskórna jest najbezpieczniejszą metodą, ale wymaga profesjonalnego szkolenia).

Długotrwałe leczenie antybiotykami może być ograniczeniem u pacjentów z zakażeniem wywołanym przez bakterie powikłane, antykoagulowane lub wielooporne.

Światowy wzrost częstości występowania bakterii wieloopornych może wpływać na wybór postępowania medycznego. Obawy te mogą sprzyjać preferowaniu resekcji zakażonej kości ze względu na bezpieczeństwo pacjenta i zmniejszenie liczby powikłań w najbliższej przyszłości.

Leczenie chirurgiczne

Mimo opublikowanych badań dotyczących skuteczności leczenia chirurgicznego w OM, wytyczne International Working Group on the Diabetic Foot zalecają rozważenie interwencji chirurgicznej w przypadkach OM, którym towarzyszy rozprzestrzeniające się zakażenie tkanek miękkich, zniszczenie otoczki tkanek miękkich, postępujące niszczenie kości na zdjęciu rentgenowskim lub kość wystająca przez owrzodzenie.9

W consensus statement for the initial diagnosis and selection of patients for the surgical management of diabetic forefoot OM, some criteria were defined with a high rate of agreement among the authors, who concluded that surgical treatment of DFO should be performed primarily in certain circumstances:

• DFO z toksycznością ogólnoustrojową związaną z zakażeniem tkanek miękkich
• znaczna destrukcja korowa, osteoliza, makroskopowa fragmentacja kości (sekwestracja) lub kość martwicza widoczna na zdjęciu rentgenowskim
• widoczne, przewlekle odsłonięta kość beleczkowa zidentyfikowana w obrębie owrzodzenia przedniej części stopy
• otwarta lub zakażona przestrzeń stawowa
• protetyczne zastawki serca45

Operacja jest niezbędna u pacjentów z DFI w celu odprowadzenia ropy, ekonomicznego wycięcia wszystkich martwiczych tkanek i drastycznego zmniejszenia biofilmu, a tym samym bakterii zawartych wewnątrz. Jednakże, podczas gdy operacja może być wymagana w trybie pilnym w leczeniu zakażeń tkanek miękkich, OM stopy cukrzycowej sama w sobie nie jest powodem do pilnej operacji lub amputacji. Najcięższe i najostrzejsze powikłania związane z OM, takie jak zgorzel, posocznica i wstrząs septyczny, są wtórne do zakażeń tkanek miękkich i/lub martwicy niedokrwionych tkanek, a nie do zakażeń kostno-stawowych.37

Od niedawna postępowanie chirurgiczne w DFO opiera się na chirurgii zachowawczej (CS), której celem jest unikanie mniejszych i większych amputacji.46,47 Zalety chirurgii jako metody leczenia od dawna uważane są za niezbędne w leczeniu DFO, w celu złagodzenia działania antybiotyków, a nawet zastąpienia ich, gdy uzyskujemy słabe wyniki przy stosowaniu samych antybiotyków. Innymi czynnikami, które należy wziąć pod uwagę są powikłania mikro- i makronaczyniowe, które pogarszają ukrwienie zakażonych tkanek stopy oraz cechy zakażonej kości, które dotyczą głównie części korowej kości. Wszystkie te procesy mogą powodować zmniejszenie skuteczności antybiotyków w tych obszarach. Co więcej, nietolerancja niektórych antybiotyków spowodowana chorobami nerek lub wątroby oraz obecność opornych bakterii zostały opisane jako potencjalne wskazania do chirurgicznego podejścia do DFO. Inną zaletą leczenia chirurgicznego opartego na CS może być skrócenie czasu trwania antybiotykoterapii.46 Zalety opisane we wcześniejszych badaniach to mniejszy odsetek amputacji, wysoki odsetek uratowania kończyny, małe ryzyko nawrotu dzięki chirurgicznemu odciążeniu i pobraniu próbek do analizy mikrobiologicznej i histologicznej.48,49 Ze względu na te zalety leczenie chirurgiczne jest przez niektórych autorów uważane za opcję podstawową.20,39,46,49-51

Głównymi wadami zabiegów chirurgicznych jest możliwość wystąpienia zespołu przeniesienia, w którym nowe owrzodzenia mogą prowadzić do kolejnych powikłań, w tym zakażenia nowej kości, wyższe koszty, zwiększona współchorobowość operacyjna oraz występowanie niestabilnej stopy.17,46

Większość badań, które analizowały chirurgiczne leczenie OM, ustaliła różne wyniki dotyczące remisji, nawrotów owrzodzeń, nowych epizodów OM, większych lub mniejszych amputacji i zgonów, ale było niewiele badań z długoterminową obserwacją i jeszcze mniej takich, które prospektywnie porównywały oba sposoby leczenia. Wykazano, że wyniki CS są w dużej mierze związane z obecnością niedokrwienia lub zakażenia tkanek miękkich.52

Było kilka badań i różne wyniki dotyczące częstości nawrotów i nawrotów owrzodzenia. Aragón-Sánchez i wsp. opublikowali prospektywne badanie w celu ich określenia i uzyskali wskaźniki wynoszące odpowiednio 4,6% i 43% dla opisanych wyników. Jeśli chodzi o wskaźniki amputacji i śmiertelności, w tym samym badaniu uzyskano wskaźniki 39,5% dla drobnych amputacji, 1,2% dla poważnych amputacji i 13% w trakcie obserwacji.52 W innym badaniu prospektywnym uzyskano wskaźnik nawrotów owrzodzenia wynoszący 41% i wykazano, że pierwsza kość śródstopia wiąże się z największym ryzykiem nawrotu owrzodzenia.17

Jednym z powikłań, które mogą wystąpić po operacji, jest resztkowa OM, a jej wynik był analizowany w kilku badaniach. Atway i wsp.53 uzyskali 40,7% odsetek resztkowej OM, jednak w innym badaniu był on niższy i wynosił 16,9%.52

Inne badania wykazały, że agresywne podejście chirurgiczne wobec FI, w tym OM, u hospitalizowanych chorych na cukrzycę wiązało się z 13% odsetkiem amputacji powyżej kostki.54

Jednym z czynników prognostycznych dla chirurgicznego postępowania z DFO jest obecność niedokrwienia, martwicy lub zakażenia tkanek miękkich.50 Fuji i wsp. zaproponowali odpowiednie leczenie chirurgiczne OM w cukrzycowym przodostopiu z niedokrwieniem lub umiarkowanie-ciężkim zakażeniem tkanek miękkich, a odsetek wyleczeń u pacjentów z zajęciem niedokrwiennym wynosił 86,6%, przy czym nie obserwowano nawrotu OM.55

Wybór właściwej techniki chirurgicznej w DFO

W niektórych badaniach stwierdzono, że CS bez miejscowej lub wysokopoziomowej amputacji jest skuteczna w prawie połowie przypadków DFO.50

Wybór różnych opcji chirurgicznych zależy niekiedy od umiejętności chirurga podczas pracy w zespołach wielodyscyplinarnych. Przedstawiono przykładowe techniki chirurgiczne w resekcji zakażenia kości przodostopia z uniknięciem amputacji. Ostateczna rola takich procedur musi być oceniona w prospektywnych badaniach prowadzonych przez doświadczone zespoły zajmujące się stopą cukrzycową.47 W wielu badaniach stwierdzono, że najwłaściwszym leczeniem może być ograniczona chirurgia (resekcja zakażonej i martwiczej kości bez amputacji) w połączeniu z antybiotykoterapią.49,56,57

W innym badaniu, w którym określono częstość występowania powikłań związanych z pierwotnym zamknięciem w zabiegach chirurgicznych wykonywanych z powodu DFO w porównaniu z tymi, które były leczone z intencją wtórną, stwierdzono, że pierwotne zamknięcie chirurgiczne nie było związane z większą liczbą powikłań.58

Jeśli chodzi o techniki chirurgiczne, w innym niedawnym badaniu oceniano czas gojenia i rozwój powikłań w podejściu grzbietowym i plantarnym do resekcji głowy kości śródstopia u pacjentów z DFUs powikłanymi OM. Oba podejścia dawały podobny czas gojenia, jednak u pacjentów poddanych podejściu grzbietowemu wystąpiło więcej powikłań pooperacyjnych niż u pacjentów poddanych podejściu plantarnemu.59

Kluczowe punkty: leczenie chirurgiczne

Wytyczne zalecają interwencję chirurgiczną w przypadkach OM z towarzyszącym szerzącym się zakażeniem tkanek miękkich, zniszczoną otoczką tkanek miękkich, postępującą destrukcją kości na zdjęciu rentgenowskim lub kością wystającą przez owrzodzenie.

Od dawna uważa się, że leczenie chirurgiczne jest niezbędne w leczeniu DFO w celu złagodzenia działania antybiotyków.

CS w postępowaniu w DFO jest wskazane w celu uniknięcia mniejszych i większych amputacji.

Głównymi wadami postępowania chirurgicznego są nawracające owrzodzenia, wyższe koszty, zwiększona współchorobowość operacyjna i występowanie niestabilnej stopy.

Wybór różnych opcji chirurgicznych zależy niekiedy od umiejętności chirurga podczas pracy w zespołach wielodyscyplinarnych.

Leczenie chirurgiczne versus leczenie medyczne DFO

Było niewiele badań analizujących leczenie medyczne versus leczenie chirurgiczne, którym poświęcono niewiele uwagi.

Van i wsp. porównali wyniki pacjentów z DFO leczonych medycznie lub chirurgicznie. U chorych leczonych chirurgicznie zastosowano CS w połączeniu z antybiotykami, natomiast u chorych leczonych medycznie tylko antybiotyki.46 W badaniu obejmującym pacjentów z czterech ośrodków we Francji i Hiszpanii Lesens i wsp. porównali wyniki leczenia pacjentów z potwierdzonym w hodowli kostnej Staphylococcusaureus DFO, którzy byli leczeni farmakologicznie (tylko antybiotykoterapia, poza usunięciem tkanek miękkich przy łóżku chorego) lub chirurgicznie (leczenie operacyjne połączone z przedłużoną antybiotykoterapią). Wyniki były podobne w obu grupach: korzystne u 80% w grupie chirurgicznej i 87% w grupie medycznej.60

W innym retrospektywnym badaniu z udziałem 147 pacjentów z DFO, Game i Jeffcoate stwierdzili, że 113 pacjentów leczonych samą antybiotykoterapią przeszło amputację kończyny (poważna amputacja u 6 pacjentów i drobna amputacja u 28), a wskaźniki remisji były podobne zarówno w grupie chirurgicznej, jak i medycznej (78.6% i 82,3%).61

Tan i wsp. odnotowali mniejszy odsetek amputacji powyżej kostki u pacjentów, u których wykonano debridement lub miejscową ograniczoną amputację niż u pacjentów leczonych samą antybiotykoterapią, przy krótszym pobycie w szpitalu.54

Pierwsze randomizowane badanie kliniczne prospektywnie porównujące wyniki pacjentów leczonych medycznym versus chirurgicznym podejściem do DFO przeprowadzono w 2014 roku, donosząc o wynikach prospektywnego badania, którego celem było porównanie wyników pacjentów z DFO leczonych wyłącznie antybiotykami versus pacjentów, u których wykonano CS. Na koniec 12-tygodniowej obserwacji po leczeniu, 18 pacjentów (75%) osiągnęło pierwotne wygojenie w grupie medycznej w porównaniu z 19 pacjentami (86,3%) w grupie chirurgicznej (P=0,33). Nie stwierdzono różnicy między obiema grupami w zakresie czasu do wygojenia (7 vs 6 tygodni) ani drobnych amputacji (P=0,336). Autorzy stwierdzili, że antybiotyki i leczenie chirurgiczne dają podobne wyniki w zakresie wskaźników gojenia, czasu do wygojenia i krótkoterminowych powikłań u chorych z neuropatycznymi owrzodzeniami przodostopia powikłanymi OM bez niedokrwienia lub martwiczego zakażenia tkanek miękkich.22

W tabeli 1 podsumowano główne kryteria decyzyjne dotyczące podejścia medycznego w porównaniu z chirurgicznym.

Tabela 1 Kryteria wyboru podejścia głównie antybiotykowego lub chirurgicznego w leczeniu zapalenia kości stopy cukrzycowej

W prospektywnym badaniu kohortowym skuteczności skojarzonego leczenia chirurgicznego i medycznego u pacjentów z OM obejmującym głównie przodostopie stwierdzono, że skojarzone leczenie chirurgiczne i medyczne w przypadku DFO może pozwolić na osiągnięcie akceptowalnych wskaźników uratowania kończyny i skrócić czas leczenia.W badaniu stwierdzono, że skojarzone leczenie chirurgiczne i medyczne w przypadku DFO może przynieść akceptowalne wskaźniki uratowania kończyny i skrócić czas gojenia, czasu trwania antybiotykoterapii i częstości nawrotów rany.62

Podsumowując, opinia ekspertów i badania retrospektywne o małej liczbie dowodów często decydują o sposobie leczenia chorych, nie pozwalając na uzyskanie jasnego i standardowego konsensusu dotyczącego terapii.63

Mimo istnienia opublikowanych wytycznych podejścia do postępowania mogą się znacznie różnić,64,65 a różni specjaliści mają różne poglądy na temat wyboru antybiotyków, drogi i czasu trwania podawania oraz miejsca operacji.66

Terapie adiuwantowe

Do chwili obecnej nie ma wystarczających danych, aby wykazać skuteczność różnych praktyk terapeutycznych o charakterze adiuwantowym, takich jak czynniki wzrostu granulocytów, tlenoterapia hiperbaryczna i miejscowe systemy dostarczania antybiotyków, w leczeniu DFO.67-72

Poważny problem oporności na pozytywne patogeny i brak nowych leków przeciwdrobnoustrojowych stanowią główne wyzwania w leczeniu tych chorych. Jako rozwiązanie tego problemu wiele osób wybrało miejscowe systemy dostarczania antybiotyków.73-76

W teorii głównymi zaletami miejscowych systemów dostarczania antybiotyków są wyższe stężenie antybiotyku w obszarze objętym chorobą, korzyści farmakokinetyczne, możliwość przezwyciężenia możliwości występowania opornych patogenów, a w przypadku materiałów biodegradowalnych – uniknięcie dodatkowych procedur chirurgicznych. Doświadczenie w stosowaniu DFO jest jednak ograniczone do opisów przypadków i serii przypadków i nie ma danych, które mogłyby posłużyć do porównania tej terapii ze standardową terapią medyczną. W związku z tym nie można obecnie sformułować żadnych konkretnych zaleceń dotyczących wskazań lub czasu stosowania tego leczenia.77

W najnowszym przeglądzie dotyczącym systemów miejscowego dostarczania antybiotyków78 stwierdzono, że stanowią one obiecującą opcję farmaceutyczną w leczeniu DFI. Aby ustalić ich skuteczność i określić ramy ich stosowania, konieczne są dobrze zaprojektowane randomizowane badania kliniczne. Obecnie rola miejscowych systemów dostarczania antybiotyków w leczeniu DFI jest ograniczona i pozostaje poza rutynową praktyką.

Dyskusja

Wykazano, że zarówno opcje medyczne, jak i chirurgiczne są skuteczne w leczeniu OM.21,22,28,37,60,66 Istnieją jednak pewne kryteria, w przypadku których istnieje konsensus co do tego, która z nich byłaby najlepszym leczeniem początkowym w zależności od charakterystyki pacjenta. W ten sposób, gdy OM jest związana z zakażeniem tkanek miękkich lub niedokrwieniem,9 zarówno prezentacja, jak i charakterystyka kliniczna są różne, a co za tym idzie, również postępowanie. Dlatego pierwszy wniosek może być taki, że nie ma jednej metody leczenia DFO, ponieważ nie jest to pojedyncza choroba, a jej związek z zakażeniem tkanek miękkich, niedokrwieniem, lokalizacją i charakterystyką pacjenta determinuje wynik, niezależnie od metod leczenia.

Po analizie piśmiennictwa można stwierdzić, że istnieje konsensus co do tego, kiedy leczenie chirurgiczne lub medyczne będzie pierwszą opcją w leczeniu DFO.9,16,22,37

Jednakże, gdy leczymy DFO farmakologicznie, konieczne jest zapewnienie dobrego wyboru antybiotyku o dobrej biodostępności i właściwego czasu trwania terapii w zależności od charakterystyki pacjenta i zakażenia,37 oceniając dawkowanie,36 ponieważ przy braku terapii polegającej na resekcji kości antybiotykoterapia powinna trwać co najmniej 6 tygodni,4,42 na co wskazuje piśmiennictwo, a w takim przypadku czas trwania i dawkowanie będą zależały od charakterystyki i chorób współistniejących pacjenta. U pacjentów z chorobą nerek dawkowanie antybiotyków musi być dostosowane z bakteriobójczego do bakteriostatycznego, co wpływa na skuteczność antybiotyku.

Inną barierą w leczeniu OM jest dokładny czas, w którym należy przerwać antybiotykoterapię. Zebrany w piśmiennictwie 6-tygodniowy margines referencyjny opiera się na jednym badaniu.42 Nie wydaje się on wystarczająco silny, aby uzasadniać uniwersalne zalecenia. Być może są pacjenci, u których należałoby przedłużyć antybiotykoterapię, ale nadal nie mamy odpowiedzi na pytanie o czas jej trwania.

Innym ważnym ograniczeniem dotyczącym postępowania medycznego w DFO jest trudność w uzyskaniu próbki kości na posiew mikrobiologiczny, ponieważ istnieją ograniczenia w uzyskiwaniu próbek na posiew. Istnieją rozbieżności co do najlepszego sposobu pozyskania próbki. Zalecenia w piśmiennictwie dotyczące przezskórnej biopsji kości również opierają się na doświadczeniach jednej grupy.79 Należy pamiętać, że procedury te są trudne do wykonania, ze względu na ograniczenia szkoleniowe specjalisty, instrumentarium i zaplecze (takie jak sala operacyjna).26,80 W związku z tym niekiedy – zwłaszcza w podstawowej opiece zdrowotnej, gdzie uzyskanie posiewów z kości, a tym bardziej posiewów przezskórnych, byłoby ograniczone – antybiotykoterapię prowadzi się na ślepo, ograniczając również początek tego postępowania. Należy podkreślić, że lepsze wyniki DFO z antybiotykami uzyskano w badaniach, w których wyboru antybiotyków dokonywano na podstawie posiewów kostnych, dlatego nie można tych wyników ekstrapolować na codzienną praktykę, gdy chorzy są leczeni farmakologicznie, ale bez potwierdzenia w posiewie kostnym.

Inną obawą jest to, że typ DFO, który powinien być leczony przede wszystkim antybiotykami, ma profil postaci przewlekłej i mógłby być leczony w warunkach ambulatoryjnych (opieka podstawowa i społeczność), gdzie pacjenci nie mają dostępu do eksperta w dziedzinie chorób zakaźnych, takiego jak specjalista chorób zakaźnych lub specjalista chorób wewnętrznych.

Pewność, że DFO jest wykluczone, jest kolejną kwestią podczas leczenia pacjentów wyłącznie antybiotykami. W jednym z badań wykazano, że nawet po wykonaniu chirurgicznej resekcji kości >40% pacjentów pozostaje zakażonych na brzegach kości;17 dlatego po zastosowaniu schematu leczenia farmakologicznego nie możemy być pewni, jaki odsetek zakażeń resztkowych mielibyśmy po 6 tygodniach leczenia zalecanego w piśmiennictwie. Prawdopodobnie, pytanie brzmi: Czy mamy jakiś marker zapalny, który mógłby świadczyć o remisji DFO? Zmniejszenie zapalnych objawów klinicznych nie może być związane z ustąpieniem DFO, zwłaszcza w przewlekłej OM, która jest jednym z głównych wskazań do leczenia farmakologicznego. Dodatkowo, niektóre markery zapalne, takie jak CRP, OB i prokalcytonina mogą być związane z odpowiedzią zapalną, a nie z gojeniem się kości. Jedynie normalizacja OB wykazała potencjalny związek z remisją DFO.22

Ważne jest, aby wziąć pod uwagę, że kiedy leczymy pacjentów z DFO wyłącznie antybiotykami, pacjenci powinni być ściśle monitorowani za pomocą obserwacji w celu wykrycia wczesnych powikłań, które mogą rozwinąć się w trakcie leczenia i mieć jasny obraz tego, kiedy i gdzie skierować pacjenta do wykwalifikowanego chirurga, gdy wystąpią powikłania infekcyjne. Oznacza to, że wyłączne zarządzanie tymi pacjentami w warunkach, w których nie ma wyspecjalizowanego chirurga, który może zająć się lub rozwiązać powikłania, jest logicznie ograniczeniem, ponieważ ci pacjenci muszą być leczeni przez wielodyscyplinarny zespół z dostępnością wykwalifikowanego chirurga w dowolnym czasie, aby rozwiązać powikłania z leczeniem medycznym.81

Nie było do tej pory żadnego badania, które analizowało zgodność pacjenta, gdy leczymy DFO antybiotykami. Prawdopodobnie można by znaleźć chorych z niskim stopniem przestrzegania schematów antybiotykoterapii, szczególnie w przypadku antybiotykoterapii średnio- lub długoterminowej, co oznacza, że wdrożenie do codziennej praktyki opartej na wynikach tych badań mogłoby przynieść inne rezultaty.

W odniesieniu do leczenia chirurgicznego wielu autorów broni go jako praktycznie jedynej i najskuteczniejszej opcji leczenia OM. Leczenie operacyjne nie zwalnia jednak tych chorych z poważnych powikłań pooperacyjnych, z których najważniejszym jest nawrót owrzodzenia.17 Wykazano, że stopień nawrotu owrzodzenia po resekcji głowy kości śródstopia jest wysoki, w zależności od tego, która głowa jest resekowana. Istotny jest również wybór techniki, ponieważ ilość resekowanej kości ma znaczenie dla wystąpienia nawrotowego owrzodzenia.82

Z drugiej strony, coraz częstsze występowanie zmian o etiologii neuroischemicznej prawdopodobnie doprowadzi w przyszłości do większych przeciwwskazań chirurgicznych, ponieważ stan naczyniowy pacjenta uniemożliwiłby przeprowadzenie operacji, szczególnie tych, które wymagają rozległych debridementów.9,48 Dlatego kolejną możliwą barierą w tym leczeniu będzie pogodzenie stanu naczyniowego z wykonaniem techniki chirurgicznej, zwłaszcza u chorych poddawanych rewaskularyzacji, u których stan naczyniowy jest niewystarczający do wykonania rozległego chirurgicznego debridementu lub rozległej resekcji stawu.

Dodatkowo wykonywanie zabiegów chirurgicznych wymaga specjalizacji chirurga w celu zmniejszenia ryzyka powikłań pooperacyjnych,83,84 zwłaszcza nawrotowego owrzodzenia.85 CS opisano jako skuteczną i bezpieczną alternatywę dla tych chorych,47 ale wymaga znajomości specyficznych technik stopy, co utrudnia przeniesienie tego leczenia do innych specjalności chirurgicznych, takich jak chirurgia ogólna, chirurgia plastyczna, chirurgia naczyniowa lub innych, w których brakuje eksperymentów z technikami chirurgicznymi w obrębie stopy.

Ponadto, koszt jest kolejnym ograniczeniem, szczególnie w niektórych ustawieniach, gdzie pacjent musi ponosić koszty związane z leczeniem, lub niektórych krajach, gdzie jest mało zasobów i dostępu do zarządzania chirurgicznego, zwiększając koszty w sposób istotny, a tym samym zmniejszając szanse tych pacjentów, którzy generalnie mają niski poziom socjoekonomiczny, a dostęp do niego w tych krajach, gdzie nie ma powszechnego pokrycia zarządzania jest skomplikowany.

Wskazówki, wyzwania i rozwiązania

Każdy specjalista zajmujący się DFO musi pamiętać, że jest to choroba, która ma kilka postaci klinicznych, a na terapię będzie miała wpływ głównie obecność zarówno zakażeń tkanek miękkich, jak i martwiczych, choroba naczyniowa i lokalizacja owrzodzenia. Jeśli infekcja tkanki miękkiej szybko się rozprzestrzenia i jest zlokalizowana w śródstopiu lub tyłostopiu, konieczna jest operacja.

DFO o przewlekłym przebiegu, ograniczone do przodostopia, związane z małymi DFUs, z dobrym profilem zgodności pacjenta ze stanem naczyniowym i łatwe do odciążenia może być leczone głównie antybiotykami. W trakcie leczenia należy jednak pamiętać o ścisłej obserwacji i ograniczeniu czasu trwania antybiotykoterapii. Jeśli terapia medyczna nie doprowadzi do ustąpienia zakażenia kości lub jeśli wystąpią powikłania, należy zaproponować pacjentowi opcję chirurgiczną.

W przypadkach, w których owrzodzenia odsłaniają chrząstkę stawową lub istnieje wyraźna wizualizacja kości, większość publikacji wykazała, że prawdopodobieństwo pokrycia kości przez nową tkankę jest bardzo małe; dlatego w tych przypadkach bardziej wskazane byłoby postępowanie polegające na resekcji kości.

Potrzebne są dalsze RCT, choć prawdopodobnie głównym ograniczeniem byłby dobór chorych możliwie jednorodnych, u których występowałyby zakażenia podobnymi bakteriami, gdyż w zależności od rodzaju bakterii odpowiedź na antybiotyki byłaby różna, oraz warunkowanie postępowania u chorych w oparciu o zmienność mikrobiologiczną DFO.

Potrzebne są dalsze RCT z dużymi próbami i długoterminową obserwacją. Wiele badań dotyczyło powikłań pooperacyjnych, w których zastosowano leczenie chirurgiczne, ale badania dotyczące leczenia medycznego miały krótką obserwację. Byłoby również interesujące dowiedzieć się, co dzieje się w tej grupie pacjentów w długoterminowej obserwacji, aby ocenić wszystkie możliwe powikłania, które mogą wystąpić, takie jak nawrót, nawrót owrzodzenia lub rozwój nowych infekcji.

W przypadku leczenia medycznego lub chirurgicznego, w obu opcjach, bycie gotowym wydaje się bardziej niż rozsądne, gdy leczymy pacjentów z DFO, co oznacza, że wielodyscyplinarne podejście jest konieczne u tego rodzaju pacjentów, aby uniknąć powikłań.