Mechanistic Considerations for Conjugate Vaccines

Obecna wiedza na temat mechanizmu działania szczepionek skoniugowanych została ostatnio dogłębnie przeanalizowana (11) i jest schematycznie podsumowana na Rys. 1. W skrócie, po immunizacji, polisacharydy lub szczepionki skoniugowane są pobierane przez komórki dendrytyczne i transportowane do węzłów chłonnych, gdzie, aby wywołać odpowiedź immunologiczną, muszą zaangażować zarówno komórki B jak i T i rozpocząć tworzenie centrów germinalnych (GCs). GCs to miejsca w węzłach chłonnych i śledzionie, gdzie dojrzałe komórki B proliferują, różnicują się i mutują swoje geny przeciwciał poprzez somatyczną hipermutację. Do powstania GC potrzebne są trzy główne komórki: specyficzne dla polisacharydów komórki B z ekspresją przeciwciała na swojej powierzchni jako receptora; komórki pomocnicze T (Tfh), które rozpoznają antygen będący nośnikiem białka prezentowanego na powierzchni komórek B; oraz komórki dendrytyczne (FDC), które zawierają antygen i prezentują go komórkom B. W wyniku reakcji GC powstają komórki o wyższym powinowactwie do antygenu. Reakcja GC wytwarza przeciwciała o wyższym powinowactwie i zmienia klasę przeciwciał (np. z IgM na IgG) podczas normalnej odpowiedzi immunologicznej na infekcję lub po szczepieniu. Działania te występują w przestrzennie odrębnych regionach GC, zwanych strefą jasną i ciemną. Selekcja i aktywacja komórek B zachodzi w strefie jasnej, a proliferacja i mutacja genów przeciwciał zachodzi w strefie ciemnej. Zazwyczaj komórki B wiążą i ekstrahują antygeny białkowe z FDC w strefie jasnej, a następnie internalizują antygeny do endosomu, przetwarzają je na małe peptydy i ładują peptydy do wnęki głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), co powoduje odsłonięcie peptydu na powierzchni komórek B, aby mógł być rozpoznany przez receptor komórki Tfh. Aktywowana komórka Tfh udziela następnie pomocy komórce B poprzez bezpośrednią interakcję komórka-komórka oraz poprzez wydzielanie cytokin. Komórki B pobierają antygen przez zastosowanie siły rozciągającej, więc im silniejsze jest powinowactwo BCR do antygenu, tym większa będzie ilość pobranego antygenu i tym intensywniejsza będzie pomoc otrzymana od komórek Tfh. Komórki Tfh wyczuwają również powinowactwo do antygenu załadowanego do MHC i im wyższe jest to powinowactwo, tym większa będzie intensywność pomocy udzielonej komórkom B w strefie jasnej, a tym samym wybrane komórki B przejdą więcej cykli replikacji w strefie ciemnej i będą miały bardziej wydajne dojrzewanie powinowactwa. Po aktywacji komórki B wchodzą do strefy ciemnej, gdzie szybko się namnażają i ulegają ekspresji indukowanej aktywacją deaminazy cytydyny, która wyzwala wprowadzenie losowych mutacji w genie Ig kodującym region zmienny BCR, generując w ten sposób zmutowane BCR. Zmutowane komórki B z funkcjonalnymi receptorami ponownie wkraczają do strefy światła, gdzie pobierają antygen z powierzchni FDC, który przetwarzają i prezentują komórkom Tfh oraz wznawiają cykl dojrzewania powinowactwa. Komórki B w GC muszą angażować komórki T, aby przeżyć, i ulegają apoptozie, chyba że zostaną pozytywnie wyselekcjonowane przez interakcję z komórkami Tfh i antygenem.