Nuklearny czynnik erytroidalny 2 związany z czynnikiem 2 (NRF2) jest kluczowym regulatorem komórkowej odpowiedzi antyoksydacyjnej. Od dawna wiadomo, że fenolowe antyoksydanty chronią przed chemicznymi czynnikami rakotwórczymi, zazwyczaj poprzez aktywację szlaku NRF2. Prowadzone są liczne badania kliniczne nad aktywatorami NRF2 w leczeniu różnych schorzeń, od raka po schizofrenię. Jeden aktywator NRF2, fumaran dimetylu, jest zatwierdzony do leczenia stwardnienia rozsianego. Przedłużająca się aktywacja NRF2 powoduje jednak uszkodzenie tkanek: W badaniach klinicznych dla cukrzycy typu 2, aktywatory NRF2 początkowo wykazały obietnicę dla ochrony nerek, ale badania o dłuższym czasie trwania zostały przerwane wcześnie z powodu zwiększonej śmiertelności, nadciśnienia i albuminurii. Może istnieć rola dla inhibitorów NRF2 w medycynie klinicznej.

Aby lepiej zrozumieć rolę NRF2 w rozwoju nadciśnienia i nefropatii w cukrzycy, Zhao i wsp. zbadali związek między NRF2 a ekspresją genów układu renina-angiotensyna (RAS) w nerkach myszy. Hiperglikemia zwiększała ekspresję NRF2 w komórkach proksymalnych kanalików nerkowych myszy, aktywując RAS ze zwiększoną ekspresją angiotensynogenu i enzymu konwertującego angiotensynę, a zmniejszoną ekspresją enzymu konwertującego angiotensynę-2 i receptora angiotensyny 1-7. Zgodnie z oczekiwaniami, aktywacja RAS spowodowała nadciśnienie u myszy z cukrzycą. Delecja Nrf2 odwróciła wzór ekspresji genów RAS, obniżyła ciśnienie krwi i osłabiła rozwój włóknienia śródmiąższowego kanalików u myszy z cukrzycą.

Transfekcja komórek proksymalnych kanalików nerkowych szczura z Nrf2 małym interferującym RNA (siRNA) zmniejszyła jądrową ekspresję NRF2 tylko w ustawieniu hiperglikemii. Nrf2 siRNA zapobiegał również aktywacji RAS na poziomie mRNA. Wstępna terapia inhibitorem NRF2, trigonelliną, zapobiegała stymulowanej hiperglikemią ekspresji mRNA RAS. Ten efekt działania trigonelliny był zniesiony przez aktywator NRF2 – oltipraz. W modelu myszy z cukrzycą, leczenie trigonelliną obniżyło ciśnienie krwi, złagodziło uszkodzenie nerek i zmniejszyło ekspresję genu aktywującego RAS. Efekty te były również odwracane przez oltiprazę. Podsumowując, aktywacja NRF2 przez stres oksydacyjny wywołany hiperglikemią stymuluje wewnątrznerkową ekspresję genów RAS, przyczyniając się do rozwoju nadciśnienia tętniczego i nefropatii. Modulacja tego szlaku może mieć istotne znaczenie w prewencji powikłań cukrzycy.