February 2, 2017, by NCI Staff

Wyniki badania klinicznego sugerują, że ukierunkowany lek, który jest połączony z radioaktywnym izotopem, aby pomóc w zabijaniu komórek nowotworowych, może wkrótce stanowić nową opcję leczenia dla niektórych pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi (NET).

Pacjenci w badaniu fazy III mieli guzy, które postępowały pomimo leczenia standardowymi terapiami pierwszej linii. Ci, którzy byli leczeni nowym lekiem, 177Lu-Dotatate, żyli znacznie dłużej bez progresji nowotworu niż pacjenci, którzy otrzymywali wysokie dawki oktreotydu LAR (Sandostatin® LAR Depot).

Wyniki badań sugerują również, że lek może poprawić ogólną długość życia pacjentów. Ale dłuższa obserwacja jest potrzebna, zanim będzie jasne, czy tak jest, powiedział główny autor badania, Jonathan Strosberg, M.D., z Moffitt Cancer Center w Tampa, FL.

Wyniki zostały opublikowane 12 stycznia w New England Journal of Medicine (NEJM).

Uczestnicy badania mieli zaawansowane NET, które powstały w środkowej części ich przewodu pokarmowego, znane jako midgut NETs. Niewiele zabiegów okazało się skutecznych u pacjentów z NETs midgut, którzy przestali reagować na standardowe terapie, Dr. Strosberg said.

Particularly given the limited side effects seen in the trial, the trial results are „very encouraging,” he continued.

Based on earlier data from the trial and smaller trials conducted primarily in Europe, 177Lu-Dotatate is currently being reviewed by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of patients with midgut NETs as well as those with NETs in several other parts of the gastrointestinal tract.

Celowanie i zabijanie komórek NET

Komórki NET wywodzą się z komórek neuroendokrynnych, które w dużym stopniu przypominają komórki nerwowe, ale zachowują się jak komórki endokrynne lub wytwarzające hormony. Komórki neuroendokrynne pełnią ważne funkcje fizjologiczne w płucach i przewodzie pokarmowym.

Ale zidentyfikowano co najmniej 40 różnych typów NET, w tym formy łagodne, guzy te są stosunkowo rzadkie. Są one również znane ze swojego zróżnicowanego lub heterogennego zachowania, nawet wśród tych, które tworzą się w tej samej lokalizacji anatomicznej.

Siatkówki, które tworzą się w jelicie środkowym – typowo definiowane jako obszar od środkowej części jelita cienkiego (jelito czcze) do początkowej części okrężnicy (okrężnica wstępująca) – są najczęstszymi nowotworowymi NET. Pacjenci, u których rozwijają się przerzutowe NET jelita środkowego mają złe rokowanie, tylko około połowa z nich przeżywa 5 lat lub dłużej.

Większość obecnych terapii dla NET wykorzystuje fakt, że guzy te nadmiernie eksprymują receptory dla hormonu zwanego somatostatyną. Kiedy somatostatyna wiąże się z tymi receptorami, blokuje komórki przed uwalnianiem nadmiernych ilości niektórych innych hormonów, takich jak serotonina i hormon wzrostu.

Pośród innych problemów, NET mogą uwalniać duże ilości hormonów do krwi, powodując liczne problemy, takie jak biegunka i płukanie – stan znany jako zespół rakowiaka.

Somatostatyna sama w sobie utrzymuje się w krążeniu tylko przez kilka godzin. Więc różne formy, lub analogi, somatostatyny, które mogą pozostać w obiegu na dłużej stały się podstawą leczenia NET.

Obecnie zatwierdzone przez FDA analogi somatostatyny, jednak, takie jak octreotide LAR, przede wszystkim tylko ustabilizować guzy i opóźnić ich wzrost, a nie je zmniejszyć, dr Strosberg wyjaśnił.

177Lu-Dotatate różni się od innych analogów somatostatyny stosowanych w leczeniu NET w ważny sposób: zawiera radioaktywny izotop.

Analogiem somatostatyny składnikiem leku jest oktreotan, który ma silniejsze powinowactwo niż inne analogi somatostatyny do kluczowego receptora na komórkach NET, powiedział dr Strosberg. Radioaktywny izotop, z którym jest związany to 177lutetium.

Dwuskładnikowe analogi somatostatyny nie są nowe. Są one również testowane jako środki obrazowania do lokalizowania guzów przy użyciu skanowania PET, a co najmniej jeden został zatwierdzony przez FDA w tym celu.

W przypadku 177Lu-Dotatate, jednak, radioaktywny izotop odgrywa rolę terapeutyczną: po dostarczeniu do tkanki guza, dr Strosberg wyjaśnił, lek ma znacznie bardziej znaczący efekt zabijania komórek, lub cytotoksyczny, niż tradycyjne analogi somatostatyny.

Improved Tumor Response, Survival

W badaniu losowo przydzielono 229 pacjentów z przerzutowymi NET jelita środkowego, u których nastąpiła progresja po zastosowaniu analogu somatostatyny, do otrzymania 177Lu-Dotatate lub wysokiej dawki oktreotydu LAR.

Pacjenci, którzy otrzymali 177Lu-Dotatate otrzymali również standardową dawkę oktreotydu, aby pomóc kontrolować objawy. Wysoka dawka oktreotydu LAR nie jest uważana za standard opieki w tej populacji pacjentów, zauważył dr Strosberg. Ale ponieważ jest on często stosowany w klinice w ten sposób, prowadzący badanie i organy regulacyjne uznali, że jest to „rozsądny wybór” do zastosowania w grupie kontrolnej, wyjaśnił.

Badanie, nazwane NETTER-1, zostało sfinansowane przez producenta leku, francuską firmę Advanced Accelerator Applications, i było prowadzone głównie w szpitalach w Stanach Zjednoczonych i Europie.

Po 20 miesiącach od rozpoczęcia leczenia u około 65% pacjentów w grupie otrzymującej 177Lu-Dotatate i tylko u 11% w grupie kontrolnej nie doszło do progresji choroby. W sumie u 18% pacjentów w grupie otrzymującej 177Lu-Dotatan doszło do znacznego zmniejszenia się guza, w porównaniu z zaledwie 3% w grupie otrzymującej oktreotyd LAR.

Historycznie, odpowiedzi na leczenie nowotworu u tych pacjentów są rzadkie. Więc dwucyfrowe wskaźniki odpowiedzi guza widziane w tym badaniu „są bardzo wysokie”, powiedział.

Było prawie dwa razy więcej zgonów wśród pacjentów w grupie wysokiej dawki oktreotydu LAR niż w grupie 177Lu-Dotatate: 26 versus 14. Dostępne dane sugerują, że 177Lu-Dotatate „prawdopodobnie ma wpływ na przeżywalność”, powiedział dr Strosberg. „Miejmy nadzieję, że dla pacjentów będzie to potwierdzone w ostatecznej analizie.”

Zważywszy na heterogenną naturę NETs, ważne było, aby mieć badanie III fazy tej terapii ściśle u pacjentów z midgut NETs, powiedział Electron Kebebew, M.D., Szef Oddziału Onkologii Endokrynologicznej w Centrum Badań nad Rakiem NCI.

„Wyniki badania są znaczące i zapewniają nową alternatywną terapię” dla pacjentów z zaawansowaną chorobą, powiedział.

Ale Dr. Kebebew ostrzegł, że potrzeba więcej danych, aby lepiej zrozumieć, kto najprawdopodobniej skorzysta z leczenia 177Lu-Dotatate. Pacjenci kwalifikowali się do udziału w badaniu, jeśli ich choroba rozwinęła się w ciągu 3 lat po rozpoczęciu leczenia, zauważył.

Włączenie pacjentów ze stosunkowo długim odstępem czasu do progresji nowotworu mogło wypaczyć dane dotyczące przeżycia wolnego od progresji lub przeżycia całkowitego w stosunku do tego, co zaobserwowano w badaniach testujących inne terapie, dr. Kebebew said.

Side Effects Limited So Far

Analogi somatostatyny związane z radioaktywnymi izotopami mogą powodować poważne problemy z nerkami, ale do tej pory przynajmniej nie było dowodów na istnienie tego problemu w badaniu NETTER-1.

Ale chociaż więcej pacjentów, którzy otrzymali 177Lu-Dotatate doświadczyło skutków ubocznych, poważne efekty toksyczne były ograniczone i możliwe do opanowania, wyjaśnił dr Strosberg.

Będzie ważne długoterminowe monitorowanie pacjentów, powiedział dr Kebebew, ponieważ „widzieliśmy pacjentów z postępującym spadkiem funkcji nerek” po leczeniu tymi środkami.

Najczęstszym problemem związanym z leczeniem w próbie były nudności i wymioty. Ale te problemy zazwyczaj nie były spowodowane przez 177Lu-Dotatate, ale raczej przez towarzyszący wlew koktajlu około 20 aminokwasów, aby pomóc zapobiec uszkodzeniu nerek, Dr. Strosberg powiedział.

Poza próbą, pacjenci leczeni w Europie – gdzie 177Lu-Dotatate został opracowany i był szeroko badany – zazwyczaj otrzymują wlewy tylko dwóch aminokwasów wraz z lekiem i doświadczają znacznie mniej nudności, kontynuował.

W czerwcu 2016 roku FDA przyznała priorytetowy przegląd dla wniosku o dopuszczenie do obrotu nowego leku złożonego przez Advanced Accelerator Applications dla 177Lu-Dotatate, co oznacza, że przyspieszy swój proces przeglądu.

Pod koniec ubiegłego roku agencja zażądała jednak korekt w sposobie przedstawiania danych wspierających wniosek oraz dodatkowych danych dotyczących bezpieczeństwa leku i jego działania w różnych podgrupach pacjentów, co opóźniło jej decyzję o ewentualnym zatwierdzeniu leku.

.