Periventricular (or subependymal) heterotopia (PH) is a malformation of cortical development caused when clusters of neurons fail to migrate from the ventricular zone to the cerebral cortex, w wyniku czego powstają ektopowe guzki istoty szarej przylegające do komór bocznych. Etiologia PH jest heterogenna. Mutacje w genie FLNA sprzężonym z chromosomem X stwierdza się u około 54% pacjentek z klasycznym obustronnym PH.1 PH opisywano również u pacjentek z rzadkimi mutacjami w genach autosomalnych i w kilku zespołach mikrodelecji.2 W PH sprzężonym z chromosomem X przeważają kobiety, ponieważ wczesna śmiertelność jest częsta u mężczyzn. Chociaż najczęstszą postacią PH związanego z chromosomem X są ogniskowe zaburzenia napadowe, opisano wiele innych objawów neurologicznych, w tym dysleksję, lekką niepełnosprawność intelektualną i udar mózgu.3-5 Oprócz częstego występowania zaburzeń czytania, badania neuropsychologiczne wykazały również upośledzenie szybkości przetwarzania i funkcjonowania wykonawczego u pacjentów z PH.3

Sporadycznie opisywano PH u pacjentów z różnymi zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, w tym schizofrenią, depresją, lękiem i autyzmem.6-9 W niniejszej pracy opisujemy czterech pacjentów z objawami neuropsychiatrycznymi związanymi z PH, z których dwóch miało mutację w FLNA. Dokonujemy przeglądu literatury łączącej PH z chorobami neuropsychiatrycznymi. Nasze wyniki wskazują, że PH predysponuje do szerokiego zakresu chorób neuropsychiatrycznych i że to powiązanie nie jest specyficzne dla osób z mutacjami w locus FLNA.

Pacjentka #1

Ta 22-letnia kobieta prezentowała się z niepełnosprawnością intelektualną (ID), zaburzeniem ze spektrum autyzmu (ASD) i szybko zmieniającym się zaburzeniem nastroju. Pacjentka nie mówiła przed ukończeniem 3. roku życia. W szkole uczęszczała do klasy specjalnej z powodu problemów z liczeniem i czytaniem. W wieku 9 lat wystąpiło u niej podejrzenie napadów nieświadomości. Badanie MRI mózgu wykazało rozległe obustronne PH (Rycina 1 ). PH było prawie równoległe w ciałach i rogach przednich obu komór bocznych, a guzki były również obecne w rogach tylnych i skroniowych obustronnie. Znaczące problemy z zachowaniem zaczęły się w okresie dojrzewania; obejmowały one wahania nastroju, niepokój, impulsywność, drażliwość i zachowania konfrontacyjne. Zdiagnozowano u niej łagodne ID (IQ 61) i ASD. Poruszała się pomiędzy kilkoma miejscami zamieszkania, często rozwijając nieodpowiednio intensywne przywiązanie do członków personelu. Miała problemy z interakcjami społecznymi i słabo rozumiała sygnały społeczne. Jej zachowanie pogarszało się w okresie okołomiesiączkowym; doświadczała paranoidalnych wyobrażeń, ostrych zmian nastroju, zaburzeń snu, koszmarów sennych, samookaleczeń i stawała się agresywna. Wypróbowano kilka leków uspokajających, przeciwpsychotycznych i przeciwpadaczkowych, ale nie były one tolerowane. W wieku 21 lat pacjentka spędziła kilka miesięcy w szpitalu psychiatrycznym, a następnie została przeniesiona do specjalistycznego domu opieki. Sekwencjonowanie jej genu FLNA wykazało nową mutację typu missense, c.331C>G, która przewidywała zastąpienie konserwowanej reszty w białku (p.Leu111Val). Testy rodzicielskie ujawniły, że jej matka była mozaikowa dla tej samej mutacji.

Pacjent #2

Ta 15-letnia dziewczynka zgłaszała problemy lękowe i ASD. Jej wczesna mowa i rozwój motoryczny były w normie. Miała poważne zaparcia od okresu niemowlęcego. Biopsja ssąca odbytnicy była prawidłowa. Podczas nauki w szkole podstawowej często odmawiała chodzenia do szkoły i miała kilka fobii. W wieku 11 lat jej lęk się nasilił; obawiała się zakrztuszenia podczas jedzenia lub snu. Pacjentka miała trudności z komunikowaniem emocji i nie lubiła zmian w rutynowych czynnościach. W wieku 12 lat zdiagnozowano u niej ASD i lekką dyspraksję; miała jednak ponadprzeciętne zdolności w nauce. W wieku 14 lat miała napady paniki i złożone napady częściowe. Badanie EEG nie wykazało aktywności padaczkowej, ale stwierdzono zaostrzone kształty fal w lewej półkuli. Badanie MRI mózgu ujawniło rozległe obustronne PH (ryc. 1). PH było prawie równoległe i rozciągało się na rogi przednie, tylne i skroniowe obu komór bocznych. Pod koniec szkoły średniej jej niepokój i impulsywność pogorszyły się. Trudno jej było nawiązywać kontakty towarzyskie z rówieśnikami. Łatwo się denerwowała i czasami była agresywna fizycznie w stosunku do rodziców. Jej lęk nasilał się w okresie okołomiesiączkowym. Wyraziła myśli samobójcze, drapała się i uderzała głową o ścianę, gdy była sfrustrowana. Pacjentka była leczona fluoksetyną, lewetiracetamem i pikosiarczanem sodu w małej dawce. Sekwencjonowanie FLNA wykazało wcześniej obserwowaną de novo delecję 2 par zasad c.7612-3delCT, która zapowiadała przesunięcie ramki i przedwczesne obcięcie białka (p.Leu2537Aspfs*16).

Pacjent #3

Ta 39-letnia kobieta przedstawiła się z niepełnosprawnością intelektualną (ID) i ostrym epizodem psychozy. Pacjentka miała matczyną prababcię z padaczką. U pacjentki rozpoznano zespół Duane’a w okresie niemowlęcym. Jej rozwój przebiegał prawidłowo do 5. roku życia, kiedy to wystąpiły uogólnione napady toniczno-kloniczne (GTCS). Następnie miała problemy z koncentracją i zdiagnozowano u niej łagodną postać ID, ale pozostała w szkole ogólnodostępnej. W wieku 17 lat wystąpiły u niej ogniskowe napady ruchowe obejmujące prawe ramię. Badanie MRI mózgu ujawniło liczne guzki PH obustronnie, z widocznymi komorami (ryc. 1 ). Guzki PH znajdowały się głównie w ciałach obu komór bocznych, a niektóre guzki były widoczne w prawym rogu tylnym. W wieku dojrzałym pacjentka mieszkała z rodzicami, ale była samodzielna i wymagała minimalnej opieki. Skarżyła się na migreny, była niespokojna z powodu drobnych problemów i miała słabe umiejętności orientacji przestrzennej. W wieku 37 lat nagle stała się wycofana, rozproszona i bardzo pobudzona. Była niespokojna, zdezorientowana, wymagała pomocy przy ubieraniu się i higienie osobistej oraz trzeba było ją prowadzić z miejsca na miejsce. Mowa pacjentki stała się cicha, niespójna i wykazywała ucieczkę od pomysłów. Skarżyła się, że słyszy głosy. Początkowo pacjentka była zbyt rozproszona, aby odpowiedzieć na pytania dotyczące jej orientacji w czasie i przestrzeni. Jej EEG było prawidłowe, a powtórne badanie MRI mózgu było bez zmian. Sekwencjonowanie i analiza dawki FLNA były prawidłowe. Pacjentka była leczona risperidonem, a objawy powoli się poprawiały. Leki przeciwpsychotyczne odstawiono 1 rok po wystąpieniu epizodu psychotycznego.

Pacjentka #4

Ta 22-letnia kobieta zgłaszała się z niepełnosprawnością intelektualną (ID) i depresją. Pacjentka miała młodszego brata z zaburzeniem dwubiegunowym. Urodziła się w 23 tygodniu i 4 dniu ciąży i spędziła 4 miesiące na intensywnej terapii noworodka. W dzieciństwie zdiagnozowano u niej lekką identyfikację, dysleksję, dyspraksję i lekki niedowład połowiczy prawostronny. Uczęszczała do szkoły powszechnej, ale miała problemy z uwagą, drobnymi umiejętnościami motorycznymi i czytaniem. W wieku 13 lat zaczęła odczuwać migreny, wahania nastroju i niską samoocenę. W wieku 15 lat przedawkowała leki przeciwbólowe i zdiagnozowano u niej depresję. W kolejnych latach przedawkowała jeszcze kilka leków. W wieku 16 lat pacjentka zaczęła doświadczać epizodów braku reakcji, które podejrzewano, że są napadami ogniskowymi. Sporadycznie występowały u niej również uogólnione napady toniczno-kloniczne (GTCS). Badanie MRI mózgu w wieku 18 lat ujawniło obustronne PH (ryc. 1 ). Liczne guzki PH były widoczne w ciałach obu komór bocznych. 24-godzinne badanie EEG wykazało epizody spowolnienia lewej półkuli mózgu sugerujące dysfunkcję mózgu, ale bez aktywności padaczkowej. Pacjentka była leczona lamotryginą, pregabaliną i wenlafaksyną. W wieku 22 lat pacjentka nadal miała obniżony nastrój, wahania nastroju i zaburzony sen. Pojawiły się u niej łagodne cechy psychotyczne, w tym irracjonalne myśli, paranoja oraz omamy wzrokowe i słuchowe. Jej kariotyp oraz sekwencjonowanie i analiza dawki FLNA nie wykazały żadnych nieprawidłowości.

Dyskusja

Choroba neuropsychiatryczna jest niedostatecznie rozpoznanym powikłaniem PH. Wcześniejsze doniesienia kliniczne dotyczące pacjentów z PH koncentrowały się na innych konsekwencjach neurologicznych, takich jak napady drgawkowe, dysleksja i niepełnosprawność intelektualna. My natomiast zwróciliśmy uwagę na poważny wpływ problemów behawioralnych i psychiatrycznych na życie niektórych osób z PH. Przeszukaliśmy piśmiennictwo i znaleźliśmy łącznie 20 innych pacjentów z PH i szeregiem problemów psychiatrycznych, w większości opisywanych jako pojedyncze przypadki (tab. 1). Rozpoznania obejmowały choroby psychotyczne,1,6,10-14 depresję,7,15,16 lęk,8,17 problemy behawioralne,18-21 zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (attention-deficit hyperactivity disorder, ADHD),22 i autyzm.9 Chociaż to spektrum zaburzeń jest zróżnicowane, doniesienia te sugerują związek między PH a chorobami psychiatrycznymi. Wiek wystąpienia objawów psychiatrycznych wahał się od dzieciństwa do późnego wieku średniego, przy czym u wielu pacjentów objawy pojawiły się w okresie dojrzewania lub we wczesnej dorosłości. Wśród naszych czterech pacjentów nieznacznie przeważały kobiety (9M:15F). Rozległość PH wahała się od pojedynczych guzków do obustronnie przylegających złogów. Co najmniej 11 pacjentów miało dodatkowe nieprawidłowości w MRI, w tym powiększenie komór, nieprawidłowości móżdżku, rozszczepy schizencefaliczne i dysplazje korowe. Pacjenci z istotnymi dodatkowymi nieprawidłowościami MRI mieli tendencję do większego upośledzenia intelektualnego.

Despite these case reports, robust epidemiological evidence linking PH and psychiatric or behavioral disturbance is lacking. W jednym z badań, w którym oceniano skany MRI mózgu 55 osób ze schizofrenią i 75 osób z grupy kontrolnej, odnotowano PH tylko u 1 pacjenta i u żadnego z grupy kontrolnej.23 Podobnie w badaniu obejmującym skany MRI mózgu 85 dzieci z ADHD i 95 zdrowych osób z grupy kontrolnej odnotowano PH u 2 pacjentów, ale u żadnego z grupy kontrolnej.22 Nadal możliwe jest, że PH jest przypadkowym znaleziskiem u pacjentów z powszechnymi problemami psychiatrycznymi lub behawioralnymi. Wielu spośród zgłoszonych pacjentów miało ID (10/24) i/lub epilepsję w wywiadzie (15/24, w tym osoby z nieprawidłowym EEG), które są czynnikami ryzyka chorób psychiatrycznych.24,25 Utrudnia to ustalenie, czy PH jest przyczyną, czy też problemy psychiatryczne były tylko niespecyficznymi powikłaniami ID i/lub epilepsji. U co najmniej jednego z wcześniej opisywanych pacjentów stwierdzono wyraźny związek czasowy między napadami a zaostrzeniem problemów behawioralnych.18

Oprócz PH u pacjentów z chorobami neuropsychiatrycznymi opisywano inne formy heterotopii neuronalnej. Podkorową heterotopię istoty szarej stwierdzono u pacjentów z psychozą26 i zaburzeniem dwubiegunowym.27 W badaniu neuropatologicznym stwierdzono heterotopie podkorowe, okołokomorowe, hipokampowe i móżdżkowe u osób z autyzmem, ale nie u osób z grupy kontrolnej dobranej pod względem wieku.9 Subtelne nieprawidłowości cytoarchitektoniczne zaobserwowano również w korze entorhinalnej28,29 i neokorowej istocie białej30-32 u niektórych pacjentów ze schizofrenią. Wyniki te są szczególnie interesujące w świetle pojawiających się związków między genami zaangażowanymi w migrację neuronów a takimi fenotypami, jak schizofrenia, autyzm i dysleksja.33-35 Możliwe, że niektórzy pacjenci z PH mają dodatkowe nieprawidłowości cytoarchitektoniczne poniżej rozdzielczości obecnej technologii skanowania. Ilustruje to pacjent z zespołem delecji 22q11.2 i PH, u którego pośmiertnie stwierdzono liczne mikroskopowe guzki heterotopowe w płatach czołowych.13

Wyniki analizy FLNA u naszych czterech pacjentów z PH sugerują, że choroba neuropsychiatryczna nie jest specyficzna dla osób z mutacjami w locus FLNA. Uderzyły nas podobne cechy dwóch pacjentów z mutacjami FLNA opisanymi w tym raporcie. Obejmowały one lęk, obniżony nastrój, zaburzenia interakcji społecznych, wybuchy agresji, samookaleczenia i zaostrzenie objawów w okresie okołomiesiączkowym. Te wspólne cechy mogą być przypadkowe, ale podnoszą interesującą możliwość, że nosiciele mutacji FLNA z PH mogą być szczególnie podatni na te problemy. Jednakże, nasze cztery przypadki zostały opisane retrospektywnie, na podstawie przeglądu ich dokumentacji klinicznej. Utrudnia to przeprowadzenie spójnych lub kompleksowych psychiatrycznych badań stanu psychicznego. Przyszłe prace w tej dziedzinie skorzystałyby z prospektywnego zbierania danych i stosowania formalnych kryteriów diagnostycznych, aby sprawdzić, czy określone zaburzenia psychiatryczne są konsekwentnie rozpoznawane u pacjentów z PH. Tylko u dwóch wcześniej zgłoszonych pacjentów z PH z problemami neuropsychiatrycznymi wykonano badanie FLNA: u jednego z obustronnym, prawie równoległym PH i wywiadem depresji, u którego sekwencjonowanie było ujemne,15 a u drugiego z klasycznym obustronnym PH i epizodami majaczenia, u którego potwierdzono mutację miejsca splotu.1 Etiologia PH była w większości przypadków niezgłoszona.

Podsumowując, zwróciliśmy uwagę na chorobę neuropsychiatryczną jako potencjalną konsekwencję PH. Klinicyści muszą być wyczuleni na możliwość wystąpienia u pacjentów z PH powikłań behawioralnych i psychiatrycznych. Aspekty tego związku pozostają niepewne, zwłaszcza częstość występowania zaburzeń psychicznych u pacjentów z PH oraz wpływ cech behawioralnych na leżącą u podstaw PH przyczynę genetyczną. W przyszłości prospektywne, podłużne badania pacjentów z zaburzeniami migracji neuronów, obejmujące systematyczną ocenę ich etiologii molekularnej i ustrukturyzowaną ocenę psychologiczną, będą cenne w wyjaśnianiu tych kwestii.

.