WSTĘP

Opisy dotyczące myonecrosis (zgorzeli gazowej) są odnotowywane w historii od czasów średniowiecza. Bottini był w stanie jasno wykazać bakteryjne pochodzenie tej choroby w 1871 roku, jednak nie był w stanie wyizolować organizmu wywołującego (Bottini, 1871). Pierwszy z tych organizmów został zidentyfikowany w 1877 roku przez Pasteura i Jouberta i otrzymał nazwę Vibrion septique (Pasteur i Joubert, 1877). Obecnie organizm ten, znany jako Clostridium septicum, jest jednym z sześciu histotoksycznych clostridiów, które są w stanie zapoczątkować zgorzel gazową (clostridial myonecrosis) u ludzi (MacLennan, 1962). Podczas gdy większość histotoksycznych clostridia powoduje zgorzel głównie po skażeniu rany lub urazu zarodnikami lub komórkami wegetatywnymi, C. septicum jest główną przyczyną nieurazowej zgorzeli gazowej i martwiczego zapalenia jelit u osób z rakiem okrężnicy, neutropenią, cukrzycą, białaczką i różnymi innymi predyspozycjami. Ponieważ do zapoczątkowania tej choroby nie jest wymagany żaden uraz zewnętrzny, uważa się, że zakażenie pochodzi z endogennego źródła, prawdopodobnie z okrężnicy.

C. septicum wytwarza różne toksyny i czynniki wirulencji, które prawdopodobnie przyczyniają się do rozwoju choroby. Pierwsza z nich została odkryta i częściowo oczyszczona w 1944 roku przez Bernheimera i otrzymała nazwę toksyny alfa (AT) (Bernheimer, 1944). Podczas gdy aktywność letalna i hemolityczna C. septicum zostały oczyszczone razem przez Bernheimera, fakt, że AT jest odpowiedzialna za obie te aktywności nie został potwierdzony aż do momentu, gdy AT została oczyszczona do jednorodności prawie 50 lat później przez Ballarda (Ballard et al., 1992). AT jest wydzielany przez C. septicum i wykazuje typową strukturę białka wydzielanego typu II z 31-rezidowym aminokońcowym peptydem sygnałowym. Wydzielana AT ma masę 46 550 D i jest produkowana jako nieaktywna protoksyna. Jak opisano poniżej, aktywacja AT wymaga rozszczepienia aminokońcowego propeptydu składającego się z 45 aminokwasów. AT jest jedynym czynnikiem śmiertelnym wydzielanym przez C. septicum, którego LD50 wynosi 10 μg kg-1 u myszy (Ballard et al., 1992). Po wstrzyknięciu oczyszczonego AT myszy doznają wstrząsu i umierają, co ma taki sam przebieg jak u pacjentów z nieurazową zgorzelą gazową (Ballard i in., 1992). Tak więc wydaje się, że AT jest główną przyczyną objawów podobnych do wstrząsu, które występują podczas nieurazowej zgorzeli gazowej wywołanej przez C. septicum.

Pomimo, że wiele gatunków clostridial produkuje toksyny, AT jest, jak dotąd, unikalny wśród clostridia. Uważano, że AT wykazuje podobieństwo do toksyn pochodzących z C. chauvei i C. histolyicum; jednak żaden z tych organizmów nie wytwarza toksyn, które reagują krzyżowo z przeciwciałami przeciwko AT (Ballard i in., 1992). AT jest toksyną tworzącą pory, która tworzy na błonach komórkowych homoligomeryczne kompleksy składające się z pięciu do siedmiu monomerów. To czyni ją podobną w działaniu do kilku nieklostridialnych toksyn bakteryjnych, w tym hemolizyny alfa Staphylococcus aureus (Gouaux i in., 1997), cytotoksyny z Pseudomonas aeruginosa (Xiong i in., 1994), składnik antygenu ochronnego toksyny wąglika (Benson i in., 1998), enterolobina z brazylijskiego drzewa Enterolobium contortisiliquum (Fontes i in., 1997) oraz aerolizyna z Aeromonas hydrophila (Howard i Buckley, 1985). Pierwotna struktura AT (Imagawa i in., 1994; Ballard i in., 1995) wykazała uderzające podobieństwo sekwencji do aerolizyny (72% podobieństwa, 27% identyczności) (Ballard i in., 1995).

Based on the similarity of its primary structure and its functional characteristic with that of aerolysin, AT now belongs to the small and unusual class of aerolysin-like cytolytic toxins. Rodzina aerolizynopodobnych toksyn cytolitycznych jest nowością wśród wszystkich rodzin toksyn tworzących pory, ponieważ zawiera członków pochodzących od bakterii Gram-dodatnich (AT z C. septicum), bakterii Gram-ujemnych (aerolizyna z Aeromonas hydrophila) i organizmów eukariotycznych (enterolobina z nasion brazylijskiego drzewa. contortisiliquum). Co więcej, ostatnie rozwiązanie struktury krystalicznej toksyny epsilon C. perfringens sugeruje, że jest ona najnowszym członkiem tej rodziny toksyn (Cole i in., 2004; Rozdział 35, niniejszy tom). Jak dotąd, ta rodzina toksyn jest najbardziej zróżnicowaną filogenetycznie rodziną toksyn tworzących pory. Członkowie tej rodziny wykazują wysoki stopień podobieństwa sekwencji z aerolizyną (27% z AT, 36% z enterolobiną); nie ma jednak znaczącej homologii sekwencji między AT a enterolobiną czy toksyną epsilon. Podobieństwa w strukturze i funkcji między AT i aerolizyną dostarczyły ważnych zasobów do badania struktury i mechanizmu tej rodziny toksyn.

.