Mu Opioid Receptors in One Brain Region Contribute to Naloxone Aversion
W badaniu tym stwierdzono, że:
- Myszy genetycznie zmodyfikowane w celu braku receptorów opioidowych mu w habenuli przyśrodkowej były mniej wrażliwe na nieprzyjemne efekty antagonisty opioidowego naloksonu i wykazywały mniej objawów odstawienia wywołanych naloksonem.
- Zmodyfikowane myszy nadal doświadczały normalnych lokomotorycznych, uśmierzających ból i nagradzających efektów morfiny.
Receptory opioidowe Mu (MOR) są znane z pośredniczenia w przyjemnych i wzmacniających efektach leków opioidowych. Badanie sponsorowane przez NIDA, przeprowadzone przez dr Laurę-Joy Boulos z Centrum Badań Douglas Uniwersytetu McGill i jej współpracowników, wykazało ostatnio, że MOR znajdujące się na niektórych komórkach w mózgowym „centrum awersji”, habenuli przyśrodkowej, mogą również regulować nieprzyjemne lub awersyjne efekty. Badacze wykazali, że te MOR były odpowiedzialne za zachowania i objawy odstawienia wywołane przez antagonistę opioidów, nalokson.
„To bardzo nowa rola dla MOR, klasycznie znanego jako receptor produkujący nagrodę poprzez hamowanie neuronów dopaminowych na poziomie sieci mezolimbicznych”, wyjaśnia starszy badacz badania, dr Brigitte Kieffer. „Nasze dane pokazują, że receptor ten ograniczałby również awersję na poziomie innego obwodu mózgowego obejmującego habenulę, co sugeruje, że MOR jest nie tylko 'pro-reward’, ale również 'anti-aversion'”, dodaje.
Habenula przyśrodkowa jest regionem mózgu centralnie zaangażowanym w przetwarzanie nieprzyjemnych doświadczeń. Jednak region ten ma również największą gęstość MOR w mózgu, które generalnie przetwarzają sygnały związane z nagrodą. Aby zbadać, czy MOR są również zaangażowane w przetwarzanie awersji, zespół badawczy użył ukierunkowanej manipulacji genetycznej u myszy, aby usunąć MOR z podzbioru neuronów, które znajdują się głównie w habenuli przyśrodkowej. Ekspresja MOR we wszystkich innych regionach mózgu pozostała nienaruszona. Następnie, zarówno zmodyfikowane myszy, jak i myszy służące jako kontrola, które normalnie wyrażały MOR w całym mózgu, były leczone morfiną i/lub jej antagonistą, naloksonem, a ich reakcje na oba leki były analizowane.
Morfina miała takie same behawioralne i przeciwbólowe efekty u zmodyfikowanych myszy, jak w grupie kontrolnej, a wszystkie zwierzęta doświadczały nagradzających efektów morfiny (patrz Rycina 1). Reakcje na nalokson różniły się jednak między obiema grupami. W przeciwieństwie do grupy kontrolnej, myszy pozbawione MOR w habenuli przyśrodkowej nie unikały już miejsca, w którym otrzymały nalokson (miara awersyjnego działania naloksonu). Ponadto, zmodyfikowane myszy zależne od morfiny wykazywały mniej fizycznych oznak odstawienia wywołanego naloksonem (patrz rysunek 2). Jak wyjaśnia dr Kieffer, „Oznacza to, że duża część efektu awersyjnego naloksonu odbywa się na poziomie MOR-ów w habenuli w mózgu.”
Ale jak dokładnie MORs in the medial habenula contribute to the interplay of rewarding and aversive effects? Różne regiony mózgu przypisują wartość bodźcom środowiskowym poprzez określenie, czy są one nagradzające i należy się do nich zbliżyć, czy też są awersyjne i należy ich unikać. Wśród nich znajduje się habenula przyśrodkowa, która koduje doświadczenia awersyjne. Naukowcy wiedzą również, że aktywacja MOR z reguły hamuje aktywność neuronów. Dr Kieffer i jej zespół wysunęli więc hipotezę, że MOR w habenuli normalnie hamują aktywność neuronów habenularnych, utrzymując tę strukturę mózgu w stanie maksymalnej bezczynności. To ograniczałoby awersję lub stany awersyjne (patrz rysunek 3).
Ale chociaż istnieją wyraźne różnice między mózgami myszy i ludzi, wiadomo, że ludzka habenula ma wpływ na uzależnienie od narkotyków. Dlatego wyniki tego badania mogą mieć wpływ na awersję wywoływaną przez nalokson również u ludzi.
Badanie to było wspierane przez grant NIDA DA005010.
Spis treści i opis ryciny 1
Spis treści – (U góry) Aby zmierzyć uśmierzające ból działanie morfiny, badacze zmierzyli, jak długo zwierzęta pozostawiały ogon w ciepłej wodzie przed wyjęciem go z lub bez leczenia morfiną. (Dół) Aby określić efekty nagradzające morfiny, obliczono wynik warunkowej preferencji miejsca (CPP), który odzwierciedla o ile więcej czasu zwierzęta spędzały w obszarze, w którym wcześniej otrzymywały morfinę. Dla obu środków, nie było znaczących różnic między myszami z i bez habenularnych MOR
Opis tekstu – Dwa wykresy ilustrują rolę MOR w przyśrodkowej habenuli w pośredniczeniu w uśmierzaniu bólu i nagradzających efektach morfiny. Szare krzywe i słupki wskazują myszy kontrolne z nienaruszonymi MORs; niebieskie krzywe wskazują myszy bez MORs w habenuli. (Góra) Wykres liniowy przedstawia działanie przeciwbólowe morfiny i soli fizjologicznej u myszy z i bez MORs w habenuli w czasie. Zwierzęta były leczone solą fizjologiczną (symbole otwarte) lub morfiną (symbole zamknięte) Pozioma oś x pokazuje dni leczenia od 1 do 5; pionowa oś y pokazuje uśmierzanie bólu wyrażone jako czas, po którym myszy wycofują ogon z ciepłej wody od 0 do 10 sekund. Dla myszy leczonych solą fizjologiczną z lub bez MOR, czas do wycofania ogona we wszystkich dniach wynosił około 2 sekund. Myszy kontrolne poddane działaniu morfiny wycofały ogon po około 10 sekundach w dniu 1, około 9 sekundach w dniach 2 i 3, około 5,5 sekundy w dniu 4 i około 3 sekund w dniu 5. Podobnie, myszy poddane działaniu morfiny bez MOR wycofały ogon po około 7,5 sekundy w Dniu 1, około 8 sekund w Dniu 2, około 2,5 sekundy w Dniu 3, około 4,5 sekundy w Dniu 4, i około 3 sekund w Dniu 5. (Dół) Działanie nagradzające morfiny określono za pomocą wyniku warunkowej preferencji miejsca (CPP), odzwierciedlającego o ile więcej czasu zwierzęta spędzały w obszarze, w którym wcześniej otrzymywały morfinę. Pionowa oś y przedstawia wynik CPP w skali od 0 do 30. Dla myszy kontrolnych leczonych solą fizjologiczną (lewy słupek) wynik CPP wynosił około 1, dla myszy kontrolnych leczonych morfiną (drugi słupek od lewej) wynosił około 24, dla myszy leczonych solą fizjologiczną pozbawionych MOR (drugi słupek od prawej) wynosił około 4, a dla myszy leczonych morfiną pozbawionych MOR (prawy słupek) wynosił około 22.
^ Back to top
Podpis i opis tekstowy ryciny 2
Podsumowanie – (góra) Aby określić awersyjne działanie naloksonu, badacze obliczyli wynik warunkowej awersji do miejsca (CPA), który odzwierciedla, o ile mniej czasu zwierzęta morfino-naiwne i morfinozależne spędzały w obszarze, w którym wcześniej otrzymywały nalokson. Zarówno w przypadku myszy naiwnych, jak i uzależnionych od morfiny, zwierzęta pozbawione MOR wykazywały znacznie zmniejszoną awersję w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. (Dół) Ciężkość wycofania wywołanego naloksonem została określona jako wynik globalny, który obejmował kilka objawów wycofania. Zwierzęta pozbawione habenularnych MORs miały znacząco niższy globalny niższy wynik wycofania (tj. wykazywały mniej objawów wycofania) niż zwierzęta kontrolne.
Opis tekstu – Dwa wykresy ilustrują rolę MORs w przyśrodkowej habenuli w pośredniczeniu w awersji do naloksonu i wywołanych naloksonem efektach odstawienia. Szare krzywe i słupki wskazują myszy kontrolne z nienaruszonymi MORs, niebieskie krzywe wskazują myszy bez MORs w habenuli. (Góra) Wykres słupkowy pokazuje związek między statusem MOR a efektami awersyjnymi naloksonu, które zostały określone przy użyciu wyniku warunkowej awersji do miejsca (CPA), odzwierciedlającego o ile mniej czasu zwierzęta spędzały w obszarze, w którym wcześniej otrzymały nalokson. Pionowa oś y pokazuje wynik CPA w skali od +10 do -40. Dla myszy kontrolnych nienawykłych do morfiny (lewy słupek), wynik CPA po leczeniu 10 mg/kg naloksonu wynosił około -35, a dla myszy morfino-nawykłych bez MOR w habenuli (drugi słupek od lewej) wynosił około -10. Dla myszy kontrolnych zależnych od morfiny (drugi słupek od prawej), wynik CPA po leczeniu 25 mg/kg naloksonu wynosił około -30, a dla myszy zależnych od morfiny bez MORs w habenuli (prawy słupek) wynosił około -15. (Dół) Wykres liniowy przedstawia zależność między statusem MOR a wycofaniem wywołanym naloksonem. Pozioma oś x pokazuje czas po podaniu naloksonu w minutach od 0 do 20; pionowa oś y pokazuje nasilenie wycofania wyrażone jako globalny wynik wycofania w skali od 0 do 30. Dla myszy kontrolnych, globalny wynik wycofania wynosił około 6 przy 0 minutach, około 19 przy 5 minutach, około 22 przy 10 minutach, około 16 przy 15 minutach i około 16 przy 20 minutach. Dla myszy bez MOR w habenuli, globalny wynik wycofania wynosił około 7 przy 0 minutach, około 13 przy 5 minutach, około 15 przy 10 minutach, i około 13 przy 15 i 20 minutach.
^ Back to top
Tekstowy opis rysunku 3
Rycina przedstawia proponowany model tego, jak MOR w przyśrodkowej habenuli regulują awersyjne i wywołujące wycofanie efekty naloksonu. Duże pomarańczowe owale reprezentują habenulę przyśrodkową. Szare kształty z okrągłym wycięciem reprezentują MOR, niebieskie kółka reprezentują opioidy, a zielone kółka reprezentują nalokson. Niebieskie strzałki skierowane w dół ilustrują wpływ zdarzeń w habenuli przyśrodkowej na objawy awersji i odstawienia, przy czym szerokość strzałki odzwierciedla nasilenie objawów awersji/odstawienia. Lewy panel ilustruje normalną sytuację, w której opioidy wiążą się z MOR i aktywują je. Hamuje to aktywność neuronów w habenuli przyśrodkowej, co skutkuje zmniejszeniem awersji. Środkowy panel ilustruje efekt działania naloksonu. Nalokson wiąże się z MOR, wypierając opioidy. Powoduje to inaktywację MOR i utrzymanie aktywności neuronów w habenuli przyśrodkowej, co skutkuje wysoką awersją i objawami odstawienia. Prawy panel ilustruje efekty, gdy komórki pozbawione są MOR. Nalokson i opioidy nie mogą się związać, a nalokson nie może wywołać swoich awersyjnych efektów. Skutkuje to mniejszą awersją i mniejszymi objawami odstawienia.
^ Powrót na górę
.