Abstract

Miód był uważany za środek leczniczy w leczeniu ran od czasów starożytnych. Jednakże, jak dotąd, nie ma wystarczającego wsparcia w postaci solidnych badań randomizowanych i danych eksperymentalnych, aby w pełni zaakceptować miód jako skuteczny produkt medyczny w leczeniu ran. Twierdzi się, że miód Manuka ma przewagę terapeutyczną nad innymi miodami. Ostatnio udokumentowano, że wyraźna aktywność antybakteryjna miodu manuka jest spowodowana, przynajmniej częściowo, reaktywnym methylglyoxalem (MG). Stężenie MG w miodach manuka jest do 100 razy wyższe niż w miodach konwencjonalnych. MG jest silnym czynnikiem glikacji białek i ważnym prekursorem końcowych produktów zaawansowanej glikacji (AGEs). MG i AGEs odgrywają rolę w patogenezie upośledzonego gojenia się ran cukrzycowych i mogą modyfikować strukturę i funkcję cząsteczek docelowych. Niniejszy komentarz opisuje obawy, że MG zawarte w miodzie manuka może opóźniać gojenie się ran u pacjentów z cukrzycą. Konieczne są dalsze szczegółowe badania, aby w pełni wyjaśnić udział miodu/pochodnych MG w gojeniu się owrzodzeń cukrzycowych. Postulujemy przeprowadzenie randomizowanych badań kontrolowanych w celu określenia skuteczności i bezpieczeństwa stosowania miodu manuka w tej populacji.

1. Wprowadzenie

Powszechność cukrzycy gwałtownie wzrasta na całym świecie. Występowanie owrzodzeń stopy cukrzycowej jest poważnym powikłaniem, które negatywnie wpływa na jakość życia pacjentów. Wśród osób, u których rozpoznano cukrzycę, częstość występowania owrzodzeń stóp wynosi 4%-10%. Leczenie owrzodzeń stóp jest długotrwałe, intensywne i wiąże się z wysokimi kosztami. Opracowano różne metody leczenia owrzodzeń cukrzycowych, w tym miejscową terapię ran.

Obecne produkty lecznicze, które są szeroko stosowane w pielęgnacji ran, takie jak sulfadiazyna srebra, opatrunki hydrożelowe, hydrokoloidowe i alginianowe impregnowane srebrem, są powszechnie uznawane za przydatne w zwalczaniu zakażeń bakteryjnych. Zwiększone zastosowanie srebra jonowego w pielęgnacji ran wywołało pewne obawy związane z rozwojem oporności bakterii. Oporność na srebro została już udokumentowana u izolatów bakteryjnych, w tym Escherichia coli , Enterobacter cloacae , Klebsiella pneumonie , Salmonella typhimurium i Acinetobacter baumani .

Nowoczesna medycyna coraz częściej kieruje uwagę na produkty naturalne o aktywności przeciwdrobnoustrojowej i ich zastosowanie w praktyce klinicznej. Głównymi argumentami przemawiającymi za wdrożeniem produktów naturalnych, takich jak miód, aloes czy kurkumina, są niski koszt oraz brak ryzyka oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe w porównaniu z konwencjonalnymi produktami do pielęgnacji ran. Co więcej, niektóre z naturalnych terapii, takie jak terapia usuwania larw i terapia fagowa, zostały ostatnio ponownie przeanalizowane pod kątem ich potencjalnej przydatności w leczeniu trudno gojących się ran.

2. Miód jako tradycyjny środek przeciwdrobnoustrojowy

Historycznie miód był stosowany w leczeniu szerokiego spektrum ran. Dobrze udokumentowano, że miód może działać jako środek przeciwbakteryjny i antyoksydacyjny, a także jako immunomodulator o działaniu zarówno pro-, jak i przeciwzapalnym (Ryc. 1). Ostatnie badania koncentrowały się raczej na aktywności przeciwbakteryjnej różnych rodzajów miodu niż na jego wpływie na gojenie się ran. Twierdzi się, że miód pochodzący z kwiatów Leptospermum spp. (manuka) ma zalety terapeutyczne w porównaniu z innymi miodami. Miody manuka wykazują znaczną aktywność przeciwbakteryjną, której nie można przypisać obecnemu w nich nadtlenkowi. Udokumentowano, że wyraźna aktywność antybakteryjna miodu manuka pochodzi bezpośrednio od zawartego w nim methylglyoxalu (MG). Miód pozyskiwany z tej rośliny w Nowej Zelandii i Australii dał początek szeroko stosowanemu miodowi medycznemu Medihoney. George i Cutting porównali wrażliwość 130 izolatów klinicznych na ten medyczny miód. Wykazali, że miód manuka jest skuteczny wobec szerokiej gamy mikroorganizmów, w tym szczepów wieloopornych. W najnowszych badaniach wykazano, że miód manuka ma aktywność przeciwbakteryjną wobec klinicznych izolatów Campylobacter spp. Obok MG, nadtlenek wodoru, flawonoidy i kwasy aromatyczne obecne w miodach naturalnych działają również jako substancje przeciwdrobnoustrojowe.

Rycina 1

Główne właściwości miodu manuka w leczeniu owrzodzeń cukrzycowych. Czarna strzałka przedstawia znane działanie, białe strzałki przedstawiają hipotetyczne mechanizmy działania. MG: methylglyoxal; AGEs: advanced glycation end products; MRJP1: major royal jelly protein 1.

3. Dowody kliniczne na zastosowanie miodu w leczeniu ran przewlekłych

Wyniki badań na zwierzętach i kilku randomizowanych badań klinicznych z udziałem ponad 2000 uczestników dostarczyły przekonujących dowodów na to, że miód może przyspieszyć gojenie się ran. Z drugiej strony, jakość zgłoszonych badań jest zróżnicowana, a dotychczasowe dowody przemawiają za stosowaniem miodu jedynie w leczeniu łagodnych do umiarkowanych oparzeń powierzchownych i częściowej grubości. Autorzy ostatniego przeglądu systematycznego twierdzą, że nie ma wystarczających dowodów, aby kierować się praktyką kliniczną w przypadku innych rodzajów ran. Jull i współpracownicy ustalili, że opatrunki impregnowane miodem nie poprawiły znacząco gojenia się owrzodzeń żylnych po 12 tygodniach w porównaniu do zwykłej opieki. Co więcej, opatrunki te nie poprawiły znacząco czasu do zagojenia, zmiany powierzchni owrzodzenia, częstości występowania infekcji ani jakości życia. Z drugiej strony, dwa bardzo niedawne badania kliniczne sugerują, że czas gojenia i częstość występowania infekcji po leczeniu miodem są krótsze w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym, a wyniki te mają znaczenie kliniczne. Głównym ograniczeniem powyższych dwóch badań jest to, że liczba pacjentów zrekrutowanych do włączenia była niewystarczająca do osiągnięcia istotności statystycznej.

Miód manuka jest rodzajem miodu najczęściej badanym w randomizowanych badaniach kontrolowanych. Sześć badań (n = 701) obejmowało uczestników z ranami przewlekłymi, z których trzy obejmowały uczestników z owrzodzeniami nóg. We wszystkich trzech próbach zastosowano opatrunek z miodu manuka. Uczestnicy z cukrzycą w wywiadzie zostali wykluczeni z dwóch badań. Chociaż, uczestnicy z cukrzycą z owrzodzeniami żylnymi nie zostali wykluczeni w pozostałej próbie, efekt miodu manuka w leczeniu owrzodzeń u pacjentów z cukrzycą nie został specjalnie zbadany.

Miód manuka został niedawno porównany z jodyną powidonową w leczeniu owrzodzeń stopy cukrzycowej typu II Wagnera. Gojenie się owrzodzeń nie różniło się istotnie w obu grupach i autorzy wywnioskowali, że opatrunek z miodu stanowi bezpieczny alternatywny opatrunek w leczeniu owrzodzeń stopy cukrzycowej. Ponadto, Eddy i Gideonsen opisali przypadek, w którym zwykły miód został zastosowany na owrzodzenie pięty i przodostopia pacjenta w celu uniknięcia amputacji nogi. Tkanka ziarninowa pojawiła się w ciągu 2 tygodni, a owrzodzenia zagoiły się w ciągu 6-12 miesięcy.

Wpływ różnych miodów na gojenie nie został porównany in vivo ani w modelu zwierzęcym, ani ludzkim. Interesujące byłoby porównanie skuteczności kilku rodzajów miodu w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem uczestników z owrzodzeniami cukrzycowymi. Opisano, że miód z lasów słowackich ma porównywalną do miodu manuka aktywność przeciwbakteryjną wobec patogenów szpitalnych i skórnych w warunkach in vitro.

4. Stężenie methylglyoxalu w miodzie

MG i inne dikarbonyle zostały zidentyfikowane w szeregu produktów spożywczych i napojów, w tym w winie, piwie, chlebie, soi i miodzie. MG w miodach manuka pochodzi z nieenzymatycznej konwersji dihydroksyacetonu, która występuje na wysokim poziomie w nektarze. Świeżo wyprodukowany miód manuka zawierał niski poziom MG (139-491 mg kg-1), ale podczas przechowywania w temperaturze 37°C jego zawartość wzrastała. Poziom MG w miodach wielokwiatowych jest niski i waha się od 0,4 do 5,4 mg kg-1 . W dwóch badaniach odnotowano wysoki poziom MG w miodach manuka, odpowiednio od 48 do 743 mg kg-1 i od 189 do 835 mg kg-1 . Sugeruje się, że stężenia MG powyżej 150 mg kg-1 są bezpośrednio odpowiedzialne za charakterystyczne właściwości antybakteryjne miodu manuka .

5. Właściwości biologiczne MG i AGEs

Związki 1,2-dikarbonylowe, w tym MG, glioksal i 3-deoksyglukozon, powstają albo endogennie w wyniku metabolizmu komórkowego, utleniania glukozy i peroksydacji lipidów, albo w wyniku degradacji węglowodanów w żywności i napojach. Wysoce reaktywne dikarbonyle atakują reszty lizyny, argininy (Arg) i cysteiny w długo żyjących białkach, takich jak kolageny, tworząc nieodwracalne AGEs powodujące zmiany w patofizjologii kolagenu, które skutkują zaburzeniem normalnego remodelingu macierzy kolagenowej .

AGEs są złożonymi, heterogenicznymi cząsteczkami, które powodują sieciowanie białek, wykazują brązowienie i generują fluorescencję . Nie wszystkie AGEs zostały zidentyfikowane, a mechanizmy leżące u podstaw ich powstawania pozostają niejasne. AGEs wywierają swoje działanie bezpośrednio lub poprzez system receptorowy, który obejmuje dwa rodzaje receptorów AGEs na powierzchni komórek. Stwierdzono, że duża część AGEs i ich prekursorów w organizmie pochodzi ze źródeł egzogennych .

MG indukowane modyfikacje reszt Arg w kolagenie mogą być kluczowym czynnikiem w upośledzonej degradacji kolagenu, która promuje zwłóknienie w przewlekłych infekcjach tkanek . Co ciekawe, MG zwiększył pozorną masę cząsteczkową kolagenu, co sugeruje zwiększone usieciowanie kolagenu. MG zmienia również strukturę i funkcję wielu ważnych białek immunologicznych i enzymów, a także zmniejsza efektywność odpowiedzi komórek odpornościowych krwi obwodowej. Podawanie MG szczurom wywołało poważne negatywne zmiany w naczyniach skórnych, co sugeruje zmniejszenie perfuzji obwodowej poprzez upośledzenie mikrokrążenia. Ponadto autorzy zaobserwowali, że wrzody u szczurów leczonych MG nie dostarczały aktywnie migrujących komórek z regionów obwodowych.

Traktowanie fibroblastów ludzkiej skóry we wczesnym okresie dojrzewania 400 M MG powoduje przyspieszone starzenie i pojawienie się fenotypu starczego.

6. Rola MG i AGEs w upośledzeniu gojenia ran w cukrzycy

Zakres uszkodzeń MG w cukrzycy jest ogromny, ponieważ MG jest w stanie tworzyć addukty na białkach, lipoproteinach i DNA w każdym miejscu, gdzie jego stężenie jest wysokie. Zasugerowano również, że glikacja MG może być łącznikiem między cukrzycą a podatnością na infekcje. Uszkodzenie układu odpornościowego wywołane przez MG może stanowić ogniwo łączące hiperglikemię z ryzykiem infekcji związanej z cukrzycą.

Dane z ostatnich badań eksperymentalnych wskazują, że nie tylko MG, ale także AGEs mogą odgrywać rolę w patogenezie upośledzonego gojenia ran u chorych na cukrzycę i mogą mieć odrębne konsekwencje dla odporności. Zwiększona akumulacja AGE, wraz z ekspresją ich receptorów, wiąże się z powstawaniem cukrzycowych zmian miażdżycowych, wyzwalając ich destabilizację, upośledzając neowaskularyzację indukowaną niedokrwieniem i tworzenie krążenia obocznego, rozszerzając macierz zewnątrzkomórkową naczyń i zaburzając ekspresję śródbłonkowej syntetazy tlenku azotu .

Kumulacja AGE w macierzy zewnątrzkomórkowej powoduje nieprawidłowe wiązania krzyżowe, co skutkuje zmniejszeniem elastyczności naczyń. Wykazano również, że migracja keratynocytów jest hamowana przez nagromadzenie AGEs w warunkach wysokiego stężenia glukozy. W cukrzycy AGEs mogą zwiększać aktywność neutrofilów, powodując zmiany w zachowaniu biologicznym komórek, co może być jedną z głównych przyczyn przewlekłego stanu zapalnego. Trwała odpowiedź zapalna występuje po interakcji AGEs z ich receptorami i uwolnieniu mediatorów prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów α i produkcja niszczących metaloproteinaz macierzy, które ograniczają zamykanie ran. Ponadto Goova i wsp. wykazali, że blokowanie receptorów dla AGEs przywraca upośledzone gojenie się ran u myszy z cukrzycą.

7. Wnioski

Liczba randomizowanych badań klinicznych sugeruje, że miód klasy medycznej sprzyja gojeniu się ran, ale większość z nich nie obejmowała pacjentów z cukrzycą z przewlekłymi owrzodzeniami nóg, a prawie trzy czwarte badań klinicznych koncentrowało się na stosowaniu miodu w przypadku ostrych ran, w szczególności oparzeń. Ogólnie rzecz biorąc, naprawie uszkodzeń tkanek w chorobie stopy cukrzycowej towarzyszy kilka mechanizmów patofizjologicznych. Ponieważ miód manuka zawiera wysoki poziom MG, spekulujemy, że pacjenci z cukrzycą mogą być zagrożeni ze względu na bezpośredni negatywny wpływ MG na komórki i składniki rany lub pośrednie tworzenie AGEs, które mogą upośledzać proces gojenia się ran.

Wierzymy, że miód jest skutecznym alternatywnym opatrunkiem w leczeniu wielu rodzajów ran przewlekłych. Jednakże MG może mieć szkodliwy wpływ na owrzodzenia cukrzycowe. Konieczne są dalsze badania, aby w pełni wyjaśnić działanie MG pochodzącego z miodu w leczeniu owrzodzeń cukrzycowych. Ponadto miody o różnym poziomie MG powinny być poddane randomizowanym porównawczym badaniom klinicznym w leczeniu owrzodzeń cukrzycowych.

Podziękowania

.