Układ sercowo-naczyniowy ssaków jest serią przewodów ułożonych równolegle i szeregowo. Przepływ krwi przez każdy obwód jest określany przez ciśnienie perfuzyjne i tonus naczynioruchowy w narządzie docelowym. Ogólnie rzecz biorąc, napięcie wazomotoryczne jest regulowane przez lokalne mechanizmy modulowane przez mechanizmy autonomiczne w celu kontroli ciśnienia perfuzyjnego. W tym artykule omówiono autoregulację miogenną i metaboliczną, odpowiedzi pośredniczące i przewodzone przez przepływ oraz rolę krwinek czerwonych w lokalnej kontroli przepływu krwi.

Miejsce lokalnej regulacji przepływu krwi znajduje się na poziomie tętniczek i tętniczek doprowadzających. Jak wykazały systematyczne pomiary mikronakłuć w różnych naczyniach krwionośnych w całym układzie naczyniowym (12), największy spadek ciśnienia występuje między tętniczkami doprowadzającymi a kapilarami (ryc. 1). Oznacza to, że największy opór dla przepływu krwi występuje w tętniczkach. Przepływem krwi przez naczynie rządzą siły fizyczne zgodnie z prawem Poiseuille’a: przepływ krwi = ΔPπr4/8ηl, gdzie ΔP to gradient ciśnienia w naczyniu, r to promień naczynia, η to lepkość, a l to długość naczynia. Ze względu na czwartą potęgę promienia, małe zmiany w średnicy naczynia mogą mieć znaczący wpływ na przepływ krwi. Na przykład, 50% wzrost promienia daje 406% wzrost przepływu krwi, a 50% spadek promienia daje 94% spadek przepływu krwi.

Ważne jest, aby rozpoznać, że wiele typów komórek w ścianie naczyniowej wpływa na ton naczynioruchowy. Zewnętrzna adventitial warstwa składa się z nerwów okołonaczyniowych i macierzy zewnątrzkomórkowej, która zawiera białka , które są teraz odkrywane by zagrać ważną rolę w funkcji mięśni gładkich naczyniowych. Warstwa środkowa zawiera komórki mięśni gładkich naczyń, które są zorientowane prostopadle do światła naczynia (ryc. 2), a więc ustawione w sposób zapewniający siłę obwodową. Wewnętrzna blaszka sprężysta oddziela warstwę mięśni gładkich od śródbłonka. Wewnętrzna warstwa naczynia krwionośnego składa się z komórek śródbłonka zorientowanych wzdłużnie w celu wyczuwania sił ścinających związanych z przepływem krwi (ryc. 3).

Autoregulacja

Lokalna kontrola przepływu krwi jest ujęta w większości tekstów z zakresu fizjologii pod hasłem autoregulacji przepływu krwi. Termin ten może być używany do opisania zarówno mechanizmów miogennych, jak i metabolicznych, które próbują utrzymać stały przepływ krwi w obliczu nagłych zmian ciśnienia krwi. Diagram na rycinie 4 przedstawia zachowanie autoregulacyjne (18), w którym ostry spadek ciśnienia krwi powoduje początkowe zmniejszenie przepływu (zgodnie z prawem Poiseuille’a), po którym następuje rozkurcz, który przywraca przepływ krwi w kierunku przepływu wyjściowego. Powrót przepływu krwi może być spowodowany przez akumulację metabolitów lub przez mechanizmy miogenne. Podobnie, ostry wzrost ciśnienia krwi wytwarza początkowy wzrost przepływu, po którym następuje zwężenie, które może być spowodowane wypłukaniem metabolitów lub mechanizmami miogennymi.

Miogenna autoregulacja

Typową krzywą miogenną in vitro przedstawiono na ryc. 5. W tej tętniczce nerkowej stopniowany wzrost ciśnienia śródściennego od 25 do 150 mmHg wywołuje stopniowane zmniejszenie średnicy światła naczynia (17). Jest to proces aktywny, niezależny od śródbłonka i nerwów okołonaczyniowych. Gdy Ca2+ jest usuwany z kąpieli, tętniczka biernie się rozszerza, gdy jest poddawana tym samym stopniom ciśnienia. Wazokonstrykcja miogenna obejmuje następującą sekwencję zdarzeń (13):

1. Wzrost ciśnienia śródściennego

2. Depolaryzacja mięśni gładkich wywołana rozciągnięciem

3. Otwarcie napięciowo bramkowanych kanałów Ca2+

4. Globalny wzrost stężenia Ca2+

5. Fosforylacja łańcucha lekkiego miozyny

Mechanizm transdukcji wzrostu ciśnienia śródściennego jest tematem intensywnych aktualnych badań. Jedną z możliwości jest aktywacja mechanowrażliwego kanału jonowego w błonie mięśni gładkich. Przykład takiego kanału pokazano na rycinie 6, na której przedstawiono białko tworzące pory, które jest przywiązane do macierzy zewnątrzkomórkowej na zewnątrz komórki i cytoszkieletu wewnątrz komórki. Kiedy siły mechaniczne są przyłożone do macierzy zewnątrzkomórkowej, por jest modyfikowany, umożliwiając napływ Na+ i Ca2+ (10).

Należy zwrócić uwagę na dwa ważne aspekty responsywności miogennej. Pierwszym z nich jest przebieg czasowy odpowiedzi. Jak pokazano na danych z tętniczki mięśnia szkieletowego na ryc. 7, po ostrym wzroście ciśnienia nastąpił mechanicznie indukowany wzrost średnicy. Minęła prawie 1 minuta zanim średnica powróciła do poziomu wyjściowego i kilka minut zanim średnica ustabilizowała się na nowej, mniejszej średnicy (30). Drugim aspektem jest fakt, że wielkość odpowiedzi różni się w tętniczkach pochodzących z różnych narządów (9). Rycina 8 przedstawia porównanie odpowiedzi miogennej mózgu i mięśni szkieletowych. Szczególnie godna uwagi jest dramatyczna różnica w relacji potencjału błonowego i stopnia tonu miogennego w tych dwóch typach naczyń (20).

Metaboliczna autoregulacja

Przez ponad wiek, dwa różne wyzwania były używane do badania metabolicznej autoregulacji: reaktywna hiperemia i aktywna hiperemia. Reaktywna hiperemia jest odpowiedzią przepływu krwi do okluzji przepływu krwi, podczas gdy aktywna hiperemia jest odpowiedzią przepływu krwi do zwiększonej aktywności metabolicznej tkanki. Przykład hiperemii reaktywnej przedstawiono na rycinie 9. Mankiet ciśnieniowy wokół bicepsa był napełniany do poziomu ponadskurczowego przez różny okres czasu. Po zwolnieniu ucisku z mankietu, mierzono reakcję przepływu krwi w tętnicy ramiennej za pomocą ultradźwiękowej techniki Dopplera. Jak pokazano na Rys. 9, szczytowy wzrost przepływu krwi był związany z czasem trwania okluzji (8). Ta obserwacja jest zgodna z produkcją i akumulacją metabolitów przez niedokrwioną tkankę, chociaż tożsamość kluczowego metabolitu(ów) pozostaje nieznana. Należy jednak zauważyć, że rozszerzenie nie może być przypisane wyłącznie czynnikom metabolicznym, ponieważ może być wytwarzane w izolowanych naczyniach przy braku tkanki miąższowej. Koller i Bagi (19) zaobserwowali, że okluzja izolowanych tętniczek mięśnia gracilis może wywołać zmiany w średnicy, które naśladują reaktywne zachowanie hiperemiczne (ryc. 10). Sugeruje się, że miogenne mechanizmy kontrolne odgrywają dominującą rolę w reaktywnej hiperemii dla okluzji do 30 s (4).

Aktywna hiperemia może być obserwowana w każdej tkance w odpowiedzi na zwiększoną aktywność metaboliczną. Jest to najbardziej widoczna cecha mięśni szkieletowych, w których zmiany aktywności metabolicznej mogą być dramatyczne. Jak pokazano na rycinie 11, stopniowy wzrost aktywności skurczowej wywołany wzrostem prędkości biegu skutkuje stopniowym wzrostem przepływu krwi (21). Pomiary mikrosferyczne przepływu krwi pozwalają na określenie różnic w przepływie krwi pomiędzy różnymi mięśniami, ale to, czego nie można ocenić na podstawie mikrosferycznych pomiarów przepływu krwi, to jak szybko wzrasta przepływ krwi w mięśniach szkieletowych na początku wysiłku. Jak pokazano na Rys. 12, przepływ krwi może wzrosnąć w ciągu pierwszej sekundy po pojedynczym skurczu (6)! Przynajmniej część tego wzrostu można przypisać mechanicznemu uciskowi ściany naczyniowej, który następuje w wyniku wzrostu ciśnienia śródmięśniowego podczas skurczu (7) (ryc. 13). Tak więc czynniki inicjujące wzrost przepływu krwi podczas wysiłku mogą być inne niż czynniki podtrzymujące zwiększony przepływ krwi. Chociaż wiadomo, że istnieje liniowa zależność pomiędzy przepływem krwi a zużyciem O2 (5) (ryc. 14), związek pomiędzy zmianami w zużyciu O2 a zmianami w przepływie krwi pozostaje zagadką. Istnieją co najmniej cztery wymagania, które muszą być spełnione, aby wazodylatator mógł być uznany za odpowiedzialny za wazodylatację metaboliczną:

1. Substancja powinna być produkowana przez tkankę miąższową i dostępna dla naczyń oporowych.

2. Miejscowa aplikacja substancji powinna wywoływać natychmiastowe rozszerzenie naczyń.

3. Śródmiąższowe stężenie substancji powinno być proporcjonalne do wzrostu przepływu krwi.

4. Zahamowanie produkcji substancji lub jej interakcji ze ścianą naczynia powinno zmniejszyć przepływ krwi.

Istnieje istna lista substancji, które zostały zbadane (6). Jedną z nich, dla której istnieją najsilniejsze dowody, jest K+. Podczas skurczu mięśnia, K+ szybko dyfunduje z włókna mięśniowego przez zależne od napięcia kanały K+, co skutkuje podwyższonym stężeniem K+ w płynie śródmiąższowym otaczającym naczynia krwionośne (ryc. 15) (14). Szybki wzrost stężenia K+ sprawia, że jon ten jest jedynym dotychczas zbadanym wazodylatatorem pochodzącym z mięśni, który mógłby potencjalnie wyjaśnić początkową odpowiedź przepływu krwi na skurcz. Tętniczki mięśni szkieletowych wykazują zależne od dawki rozszerzenie w fizjologicznym zakresie stężeń K+ obserwowanych w śródmiąższu mięśnia (ryc. 16) (23). Co najważniejsze, ostatnie dowody wykazały, że hamowanie uwalniania K+ z mięśni szkieletowych łagodzi obserwowane rozszerzenie we wczesnym okresie skurczu (ryc. 17) (1).

Flow-Mediated Responses

Już w 1933 roku wykazano, że infuzja środków rozszerzających naczynia krwionośne może spowodować rozszerzenie naczyń krwionośnych w części naczynia krwionośnego, która nie była narażona na działanie środka rozszerzającego (24). Późniejsze badania wykazały, że wzrost naprężeń ścinających spowodowany wzrostem przepływu krwi jest odczuwany przez komórki śródbłonka, które powodują rozszerzenie naczyń poprzez uwalnianie rozpuszczalnych mediatorów do przylegających komórek mięśni gładkich (ryc. 18). Wielkość dylatacji wywołanej przepływem jest różna w naczyniach różnych narządów i różnej wielkości. Rycina 19 pokazuje większe rozszerzenie w tętniczkach 1A z mięśnia brzuchatego łydki niż w tętniczkach 1A z mięśnia podeszwowego (27). Nie wiadomo, czy obserwowana różnica w wielkości dylatacji indukowanej przepływem wynika z odmiennych profili metabolicznych tych dwóch grup mięśni. Na rycinie 19 przedstawiono również przebieg czasowy dylatacji wywołanej zwiększonym przepływem. Spowolniona odpowiedź jest szczególnie widoczna w tętniczkach mięśnia podeszwowego, gdzie minimalne rozszerzenie obserwowano po 30 s od rozpoczęcia podwyższonego przepływu. Powolny przebieg czasowy odpowiedzi jest również łatwo obserwowany w tętnicach przewodowych u ludzi (ryc. 20) (22). Po zwolnieniu okluzji przedramienia (downstream), naprężenie ścinające (głównie funkcja prędkości krwi) osiąga wczesny szczyt z wolniej rozwijającym się szczytem średnicy, który jest opóźniony o ∼ 40 s. Warto również zauważyć, że wielkość rozszerzenia wynosi ∼6% w porównaniu z 30-60% w tętniczkach mięśni szkieletowych (ryc. 19), podkreślając w ten sposób wpływ wielkości naczynia na wielkość rozszerzenia spowodowanego przepływem.

Prowadzone odpowiedzi

Prowadzone odpowiedzi naczynioruchowe (znane również jako propagowane odpowiedzi) koordynują dystrybucję przepływu krwi w obrębie sieci naczyniowych. Chociaż elektrotoniczne rozprzestrzenianie się sygnałów przez połączenia szczelinowe wydaje się być głównym trybem sygnalizacji wzdłuż ściany naczynia, to może nie być jedyny tryb. Doświadczalnie, zasada ta jest demonstrowana przez mikroiniekcję lub mikrojonoforezę substancji chemicznej w małych ilościach w dyskretnym punkcie na ścianie naczynia i obserwowanie średnicy naczynia w innym miejscu w kierunku do góry (25). Zarówno wazodylatacja, jak i wazokonstrykcja mogą być prowadzone wzdłuż ściany naczynia. Rycina 21 pokazuje, że podanie acetylocholiny na ścianę naczynia inicjuje hiperpolaryzację zarówno komórek śródbłonka, jak i komórek mięśni gładkich, prowadząc do lokalnego rozszerzenia. Oprócz rozszerzenia w miejscu przewodzenia w odległości 530 μm, hiperpolaryzację obserwowano zarówno w komórkach śródbłonka, jak i w komórkach mięśni gładkich. Podanie noradrenaliny do ściany naczynia (ryc. 22) inicjowało depolaryzację mięśniówki gładkiej, przy braku zmian potencjału błonowego w komórkach śródbłonka zarówno w miejscu lokalnym, jak i w miejscu przewodzenia. Tak więc, te eksperymenty wskazują, że sygnał dla przewodzonych odpowiedzi może być przewodzony wzdłuż komórek śródbłonka, wzdłuż komórek mięśni gładkich lub obu (29).

Czy odpowiedzi przewodzone są jedynie ciekawostką laboratoryjną? Ocena funkcjonalnego znaczenia tego mechanizmu wymaga wykazania, że zniesienie przewodzonych odpowiedzi upośledza normalną odpowiedź przepływu krwi na jakieś fizjologiczne wyzwanie. Eksperymenty przeprowadzone w dwóch laboratoriach wykazały, że odpowiedzi przewodzone są niezbędne dla pełnej ekspresji aktywnej hiperemii. Blokada odpowiedzi przewodzonych przez wysoko osmolarną sacharozę (2) lub uszkodzenie komórek śródbłonka barwnikiem świetlnym (26) (ryc. 23) praktycznie zniosła zmiany średnicy na skurcz mięśnia. Te wyniki pokazują funkcjonalne znaczenie przewodzonej wazodylatacji.

Czerwone krwinki

Intrygującą hipotezą wysuniętą w ostatnich latach jest to, że czerwone krwinki, na mocy uwalniania substancji rozszerzającej naczynia krwionośne podczas deoksygenacji, mogłyby regulować swoją własną dystrybucję. To teoretycznie modulowałoby perfuzję mikronaczyniową w odpowiedzi na czasowe zmiany w metabolicznym zapotrzebowaniu. Jedną z substancji, której uwalnianie jest skorelowane z desaturacją hemoglobiny, jest ATP. Bergfeld i Forrester (3) po raz pierwszy wykazali, że ATP jest uwalniany z ludzkich erytrocytów w odpowiedzi na krótką ekspozycję na hipoksję. Fakt, że wzrost ATP był ściślej skorelowany z procentem zredukowanej hemoglobiny niż z Po2 sugerował, że uwalnianie ATP może być związane z cząsteczką hemoglobiny (ryc. 24) (15). Model opisany przez Ellswortha i wsp. (11) jest przedstawiony obrazowo na rycinie 25. Odtlenienie powoduje uwolnienie ATP z krwinki czerwonej poprzez proces związany z białkami G, cyklazą adenylową i CFTR. ATP działa na receptory P2Y na śródbłonku, które uwalniają drugi komunikator powodujący relaksację mięśni gładkich. Analogiczny paradygmat został ogłoszony dla tlenku azotu (NO) przez Stamlera i współpracowników (28). NO związany z hemoglobiną jako nitrosohemoglobina jest uwalniany podczas deoksygenacji. Powoduje to rozszerzenie naczyń krwionośnych poprzez bezpośrednią aktywację cyklazy guanylowej w komórkach mięśni gładkich. Tak więc w miejscową kontrolę przepływu krwi mogą być zaangażowane substancje (ATP lub NO) uwalniane przez krwinki czerwone. Chociaż nie dostarczono ostatecznych dowodów, mechanizm ten może przyczyniać się do metabolicznej autoregulacji.

Wszystkie te lokalne mechanizmy kontrolne są zintegrowane w celu zapewnienia odpowiedniego przepływu krwi, aby zaspokoić potrzeby tkanek. Jak podkreślają Jasperse i Laughlin (16), względne znaczenie każdego z nich zmienia się wzdłuż drzewa naczyniowego. Zasada ta została schematycznie przedstawiona na rycinie 26. Na przykład, odpowiedzi miogenne i metaboliczne są największe w najmniejszych tętniczkach, podczas gdy dylatacja wspomagana przepływem jest ważniejsza w większych niż mniejszych tętniczkach. Jak wskazano wcześniej, należy również pamiętać, że te lokalne mechanizmy kontroli różnią się w odniesieniu do przebiegu czasowego i między tkankami.

Podsumowanie

Lokalna średnica tętniczek wpływa na organiczny przepływ krwi i systemowe ciśnienie krwi. Wszystkie typy komórek w ścianie naczynia krwionośnego mogą wpływać na średnicę naczynia. Wpływ lokalnych mechanizmów kontrolnych (w tym miogennych, metabolicznych, pośredniczących w przepływie i przewodzonych odpowiedzi) zmienia się w czasie, od tkanki do tkanki i między generacjami naczyń.

Nie zgłoszono konfliktu interesów, finansowego ani innego, przez autora(ów).

.