Introduction

W 2003 roku Drug Enforcement Agency po raz pierwszy wykryła levamisole w cegłach kokainy. W 2008 r. urzędnicy z Alberty w Kanadzie zidentyfikowali skupisko niewyjaśnionych przypadków agranulocytozy związanych z kokainą skażoną lewamizolem. Lewamizol jest weterynaryjnym środkiem farmaceutycznym stosowanym głównie do leczenia inwazji robaków u zwierząt gospodarskich. Można go łatwo kupić na całym świecie w różnych postaciach (tabletki, żele, roztwory, pasty i proszki). Lewamizol, lewoskrętny enancjomer tetramizolu, został pierwotnie opracowany jako środek przeciwrobaczny. Lewamizol jest zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków jako chemioterapia adiuwantowa, wraz z 5-fluorouracylem, w leczeniu raka jelita grubego. Ponieważ ma właściwości immunostymulujące i immunomodulujące, lewamizol był również stosowany w leczeniu różnych zaburzeń autoimmunologicznych (reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów i zespołu nerczycowego) oraz nowotworów (piersi i płuc). Uważa się, że lewamizol zwiększa aktywację i proliferację komórek T, mobilność neutrofili, adherencję i chemotaksję. Uważa się również, że zwiększa powstawanie przeciwciał na różne antygeny. Niestety, działa również jako hapten i wyzwala reakcję immunologiczną powodując opsonizację i niszczenie białych krwinek.

Prezentacja przypadku

Buchanan JA, et al. J Med Toxicol 2011; 29:299 – 303

Mężczyzna w wieku 49 lat zgłosił się na oddział ratunkowy z powodu gorączki, dreszczy, ogólnego złego samopoczucia, osłabienia i czarnych zmian na uszach. W wywiadzie odnotowano jedynie przewlekłe zażywanie kokainy. Parametry życiowe wykazały: Ciśnienie tętnicze 140/90, temperatura 38,7 stopni Celsjusza, HR 120, i wysycenie tlenem 96% na RA. W badaniu fizykalnym był nieco pobudzony i stwierdzono u niego zmiany martwicze na obu uszach (patrz zdjęcie).
W badaniach laboratoryjnych stwierdzono dodatni wynik testu immunologicznego na obecność kokainy w moczu oraz pełną morfologię krwi z agranulocytozą 19 komórek/mm3. Wyzdrowiał po antybiotykoterapii, leczeniu filgastrimem (czynnik stymulujący kolonie granulocytów, G-CSF) i opatrywaniu ran. Jego crack pipe został przejęty w późniejszym czasie przez Drug Enforcement Agency, a pozostałości kokainy również wykazały pozytywny wynik testu na lewamizol.

Pytania

1. Co to jest lewamizol?
2. Dlaczego lewamizol jest dobrym środkiem „tnącym”?
3. Jakie są 3 klasyczne prezentacje kliniczne kokainy zafałszowanej lewamizolem?

Epidemiologia

Miliony ludzi używa kokainy każdego miesiąca w Stanach Zjednoczonych. DEA po raz pierwszy wykryła lewamizol w cegłach kokainy w 2003 roku. Do 2008 roku 30%-44% eksponatów kokainy było zafałszowanych. Do stycznia 2010 r., według danych wywiadu narkotykowego, 73,2% skonfiskowanych eksponatów kokainy zawierało lewamizol. W wielu najnowszych badaniach przeprowadzonych w całym kraju wskaźnik zanieczyszczenia wahał się od około 40% do prawie 90%. Zanieczyszczenie opisano również niedawno w krajach europejskich.

Patofizjologia

Środek „tnący” jest środkiem fałszującym stosowanym w celu zwiększenia masy lub objętości produktu leczniczego i często uważa się, że modyfikuje lub zwiększa działanie leku. Uzależnienie jest złożone i modulowane przez układ dopaminergiczny i układ hormonów koncentrujących melaninę w mezolimbicznych i jądrowych obszarach mózgu. W modelach zwierzęcych lewamizol zwiększa stężenie dopaminy w podwzgórzu, prążkowiu i śródmózgowiu. Uważa się również, że zwiększa on obwodową aktywność współczulną, centralną neurotransmisję i tworzy metabolity podobne do amfetaminy. Lewamizol jest doskonałym środkiem „tnącym”, ponieważ jest biały, tani, w postaci proszku, łatwy do nabycia i uważa się, że zwiększa euforyczne efekty kokainy. Badania wykazały, że może istnieć genetyczna predyspozycja do rozwoju agranulocytozy/zapalenia naczyń u tych osób, które są HLA-B27 dodatnie lub mają antygeny HLA klasy 1. Pacjenci mogą również rozwijać przeciwciała przeciwjądrowe lub przeciwciała przeciwko cytoplazmie neutrofilów, co czyni ich bardziej zagrożonymi. Większość pacjentów, u których wystąpiła agranulocytoza, zrobiła to po paleniu kokainy, a u 50% pacjentów wystąpił więcej niż jeden epizod agranulocytozy.

Diagnostyka

Diagnostyka jest zwykle oparta na obrazie klinicznym i kluczowych wynikach badania fizykalnego i badań laboratoryjnych. Kluczowe badania laboratoryjne, które mogą być wykonane w warunkach szpitalnych obejmują pełną morfologię krwi z różnicowaniem, badanie toksykologiczne moczu na obecność metabolitów kokainy, biopsję szpiku kostnego, jeśli jest to wskazane klinicznie, ponieważ nie u wszystkich pacjentów jednocześnie wystąpi agranulocytoza i/lub zmiany martwicze. Istnieją również doniesienia o hiponatremii i ostrym uszkodzeniu nerek; dlatego też u tych pacjentów uzasadnione jest również wykonanie badania panelu chemicznego. Lewamizol może być badany metodą GC/MS w moczu i osoczu w lokalnych wydziałach zdrowia publicznego, laboratoriach referencyjnych i laboratoriach kryminalistycznych, ale uzyskanie wyników w większości przypadków klinicznych zajmuje zwykle kilka dni. Mocz powinien być pozytywny dla metabolitu kokainy (benzoylecgoniny).

Leczenie

Wytyczne dotyczące leczenia opierają się jedynie na doświadczeniu klinicznym, seriach przypadków i opisach przypadków, ponieważ nie opublikowano żadnych systematycznych przeglądów lub specyficznej terapii, ani nie są one powszechnie zatwierdzone. Agranulocytozę można powstrzymać poprzez zaprzestanie używania kokainy, podanie G-CSF w przypadku ciężkiej neutropenii (często nie jest to wymagane, ponieważ liczba pacjentów zwykle poprawia się po 5-10 dniach), biopsję szpiku kostnego w przypadku wątpliwości klinicznych oraz odpowiednie antybiotyki w przypadku klinicznych objawów zakażenia. Zapalenie naczyń skórnych może być leczone poprzez zaprzestanie przyjmowania kokainy, antybiotyki w przypadku objawów infekcji, ewentualnie kortykosteroidy i konsultację z chirurgiem plastycznym, jeśli martwica jest głęboka. Jeśli u pacjenta wystąpi leukoencefalopatia uważana za związaną z kokainą zanieczyszczoną lewamizolem, osoba ta powinna być leczona zaprzestaniem przyjmowania kokainy, kortykosteroidami, dożylną immunoglobuliną (IVIG), plazmaferezą i ewentualnie tlenoterapią hiperbaryczną.

Dyskusja nad pytaniami dotyczącymi przypadków

1. Co to jest lewamizol?
   Odpowiedź: Lewamizol jest weterynaryjnym środkiem farmaceutycznym stosowanym głównie w leczeniu inwazji robaków u zwierząt gospodarskich. Był on również stosowany eksperymentalnie i historycznie w leczeniu różnych zaburzeń autoimmunologicznych i nowotworów u ludzi. Ostatnio był używany jako substancja fałszująca kokainę.
2. Dlaczego lewamizol jest dobrym środkiem „tnącym”
   Odpowiedź: Lewamizol jest doskonałym środkiem „tnącym”, ponieważ jest biały, tani, dostępny w postaci proszku, łatwy do nabycia i uważa się, że zwiększa euforyczne efekty kokainy.
3. Jakie są 3 klasyczne kliniczne prezentacje lewamizolu?
   Odpowiedź: Chociaż u niewielu osób rozwinie się toksyczność, lekarze i centra kontroli zatruć muszą być świadomi jego obecności jako czynnika etiologicznego u pacjentów z niewyjaśnioną agranulocytozą, zapaleniem naczyń lub leukoencefalopatią.

.