Komórki T są krążącymi żołnierzami naszego adaptacyjnego układu odpornościowego, czego przykładem jest ich zdolność do rozróżniania drobnych różnic między antygenami własnymi i obcymi, typowo występującymi na guzach. Komórki T są głównym celem w najnowszych metodach terapeutycznych immunoterapii, takich jak blokada punktów kontrolnych układu odpornościowego i adoptywna terapia komórkami T. Podczas gdy blokada punktów kontrolnych, poprzez zwolnienie „hamulców immunosupresyjnych”, odmładza „wyczerpane” endogenne limfocyty T w celu wywołania skutecznej odpowiedzi przeciwnowotworowej, adoptywna terapia komórkami T polega na infuzji dobrze wyposażonych limfocytów T (super-żołnierzy) w celu wyleczenia nowotworów. W związku z tym, kluczem do sukcesu klinicznego jest to, jak wyprodukować terapeutycznie dopasowane limfocyty T, aby pokonać trudne mikrośrodowisko guza.

Dokonując systemowego przeglądu literatury i elegancko zaprojektowanych eksperymentów, Gurusamy i wsp. wybrali ekspansję komórek, właściwości podobne do pamięci oraz niskie ilości reaktywnych form tlenu (ROS) i γH2AX (odczyt uszkodzeń DNA) jako istotne cechy terapeutycznie skutecznych antytumorowych limfocytów T. Aby wzbogacić te fenotypy w komórkach T, użyli oni CRISPR-Cas9 do usunięcia kinaz o trwałej aktywności w łańcuchu sygnałowym receptora komórek T (TCR). Intrygujące jest to, że spośród 25 kinaz, które zostały poddane selekcji, delecja kinazy p38α okazała się jedyną skuteczną modulacją poprawiającą wszystkie cztery cechy. Zastosowali farmakologiczną inhibicję p38α (p38αi) i zaobserwowali, że p38αi fenokopiuje genetyczną delecję p38α w odniesieniu do poprawy wyżej wymienionych fenotypów komórek T, szczególnie w komórkach T CD8+. Wreszcie, włączyli p38αi do protokołu szybkiej ekspansji ludzkich komórek T na skalę kliniczną, jak również do generacji komórek T specyficznych dla antygenów nowotworowych, w tym komórek CAR-T αCD19. Ich wyniki wskazują, że p38αi prowadzi do zwiększonego przeżycia komórek i markerów związanych z komórkami T pamięci, jak również wzmocnionej funkcji efektorowej. Co najważniejsze, prekondycjonowane ex vivo komórki T p38αi, po przeniesieniu na myszy z guzem, znacząco tłumiły wzrost guza i poprawiały przeżywalność myszy, torując drogę do klinicznie istotnych interwencji.

Mimo tych ekscytujących wyników, potrzebne są dodatkowe informacje. Biorąc pod uwagę, że p38α jest kluczową kinazą przenoszącą sygnały ze stymulacji TCR, które są niezbędne do aktywacji i funkcji komórek T, interesujące byłoby ustalenie, w jaki sposób p38αi napędza ekspansję komórek T i funkcje efektorowe. W tym celu należy zbadać udział pozostałych dwóch kluczowych szlaków sygnałowych, takich jak PI3K-AKT-mTOR i NF-κB, poniżej sygnalizacji TCR. Dalsze zrozumienie, dlaczego p38αi preferencyjnie wpływa na komórki CD8+ T, może ujawnić ważne wglądy terapeutyczne dla immunoterapii adoptywnej.