Wprowadzenie

Leczenie zróżnicowanego raka tarczycy (DTC) opiera się na triadzie składającej się z całkowitej tyreoidektomii, ablacji resztek tarczycy za pomocą 131I i leczenia wysokimi dawkami tyroksyny. Ta ostatnia strategia jest zwykle nazywana „leczeniem supresyjnym” (suppressive treatment – ST) i została zaproponowana jako pomocna ponad 75 lat temu1, kiedy to wykazano, że podawanie wyciągów z tarczycy poprawia przebieg przerzutów DTC. TSH jest głównym czynnikiem wzrostu i różnicowania się komórek tarczycy. Efekt troficzny jest zachowany w DTC, dlatego zahamowanie go dużymi dawkami tyroksyny pomaga zapobiegać rozszerzaniu się resztkowych komórek nowotworowych niezabitych po operacji i ablacji.

Postulat ten został jednak ostatnio podważony po zakwestionowaniu dominującej roli TSH jako elementu proliferacji komórkowej, zwłaszcza w komórkach nowotworowych.2,3 Z drugiej strony, w wyniku postępów poczynionych w ostatniej dekadzie w rozumieniu molekularnych podstaw rządzących nowotworzeniem, pojawiły się nowe pytania dotyczące optymalnego leczenia DTC. Jedno z tych pytań dotyczy ST i możliwości, że leczenie to, oprócz znanych działań niepożądanych, może indukować proliferację zarówno samego DTC, jak i innych guzów. Celem niniejszej pracy był przegląd aktualnego stanu ST w oparciu o te ustalenia.

Słabe podstawy naukowe

Od czasu stopniowego wprowadzania ST jest ona powszechnie akceptowana i stanowi część wszystkich protokołów leczenia DTC. Dowody naukowe na jej skuteczność są jednak ograniczone i nie ma wielu badań, które wspierają jej kliniczne zastosowanie.

W 2002 roku McGriff i wsp.4 opublikowali pierwszą i jedyną jak dotąd metaanalizę na ten temat. Autorzy ci przeanalizowali jedynie 10 artykułów, które uznali za odpowiednie do tego badania, a które poza tym nie były wolne od istotnych ograniczeń metodologicznych. I tak, trzy z nich pochodziły z tej samej grupy badawczej, a więc chorzy mogli być włączani do badania kilkakrotnie.5-7 Podobnie było w przypadku dwóch innych badań.8,9 Z drugiej strony, w artykule Younga i wsp.9 analizowano tylko raki pęcherzykowe (follicular carcinoma – FTC), a w artykule Sandersa i Rossiego7 tylko raki ukryte, czyli rozpoznane w stadium przerzutowym. Ponadto opisane serie obejmowały dość stare przypadki DTC. Na przykład badanie Wanebo i wsp.10 zakończyło się w 1976 roku, badanie Cady’ego i wsp.5 obejmowało osoby leczone z powodu DTC w latach 1931-1970, badanie Sandersa i Rossiego7 analizowało grupę chorych monitorowanych w latach 1940-1990, a wysoko oceniana seria Mazzaferriego i Jhianga8 obejmowała przypadki z lat 1950-1993. Jest oczywiste, że procedury diagnostyczne i terapeutyczne zastosowane u tamtych pacjentów nie mogą być ekstrapolowane na czasy obecne. Wreszcie, liczba przypadków w różnych seriach była również niewielka. Sanders i Rossi7 przedstawili 92 pacjentów, a badanie Pujol i wsp.11 , jedno z najczęściej cytowanych w celu wykazania skuteczności ST, dotyczyło 121 osób. Jednak na podstawie charakterystyki wszystkich tych badań w metaanalizie przeprowadzonej przez McGriffa i wsp.4 stwierdzono, że leczenie dużymi dawkami tyroksyny było skuteczne, ale miało niewielkie znaczenie w odniesieniu do poprawy przeżycia chorych na DTC.

W niektórych badaniach uwzględnionych w metaanalizie stwierdzono, że ST jest skuteczna w pewnych okolicznościach. Cooper i wsp.12 sugerowali, że hamowanie TSH powinno być stosowane tylko u chorych zakwalifikowanych do grupy dużego ryzyka. Selekcja pacjentów i przekonanie, że należy ponownie rozważyć powszechne stosowanie ST, zyskały na sile po przeglądzie McGriffa i wsp. W związku z tym w badaniu Jonklaasa i wsp.13 z 2006 roku dokonano stratyfikacji skuteczności tego podejścia terapeutycznego. Autorzy stwierdzili, że w I stopniu zaawansowania przeżycie nie było związane ze stopniem supresji TSH. W stadium II bezpośrednią zależność obserwowano przy stężeniu TSH wyższym niż 3 mU/L. W stadiach III i IV stwierdzono wyraźną korelację między ST a przeżyciem. Ponadto Hovens i wsp.14 niedawno zdefiniowali wartość TSH wynoszącą około 2mU/L jako punkt odcięcia najlepiej różnicujący ryzyko nawrotu choroby. Wszystko to doprowadziło do zaproponowania bardziej racjonalnego i dostosowanego do charakterystyki każdego chorego algorytmu ST.15 To nowe podejście zaczęto uwzględniać w niektórych wytycznych i zaleceniach praktycznych.16,17

Niedawno opublikowano jedyne przeprowadzone dotychczas randomizowane, prospektywne badanie oceniające skuteczność ST. Sugitani i Fujimoto18 randomizowali ponad 400 chorych poddanych operacji z powodu DTC do dwóch grup. Pierwszej grupie podawano tyroksynę w celu uzyskania supresji TSH, natomiast chorych w drugiej grupie leczono w celu utrzymania TSH w granicach normy. Po średniej obserwacji trwającej 7 lat autorzy nie stwierdzili istotnych różnic między obiema grupami w odniesieniu do czasu wolnego od choroby, nawrotu, czasu do nawrotu, przerzutów odległych, śmiertelności ogólnej czy śmiertelności swoistej.

Strategia niepozbawiona ryzyka

Do słabych dowodów naukowych dotyczących rzeczywistej skuteczności ST należy dodać, że nie jest ona pozbawiona działań niepożądanych. Istnieje kilka doniesień, które analizują ten aspekt, w tym doskonały przegląd autorstwa Revertera i Colomé19 opublikowany niedawno w tym czasopiśmie. Najbardziej znaczące szkodliwe efekty ST wynikają z subklinicznej nadczynności tarczycy przewlekle indukowanej u pacjentów, która często prowadzi do prawdziwej, objawowej klinicznej nadczynności tarczycy.

Hormony tarczycy a rak

Istnienie bezpośredniego związku między hormonami tarczycy (TH) a rakiem zasugerowano już ponad sto lat temu.20 W różnych badaniach stwierdzono istotny związek między stężeniem hormonów a występowaniem różnych nowotworów, w tym nerki, trzustki, jajnika i piersi.21 W 1984 roku Brinton i wsp.22 donieśli, że ryzyko zachorowania na raka piersi wzrastało ponad 10-krotnie po rozpoczęciu terapii zastępczej TH u kobiet z niedoczynnością tarczycy. W dużym badaniu epidemiologicznym przeprowadzonym w Norwegii na ponad 29 000 osób monitorowanych przez 9 lat wykazano, że stężenie TSH mniejsze niż 0,5 mU/L wiązało się z częstszym występowaniem nowotworów (hazard ratio, 1,34; przedział ufności, 1,06-1,69).23 Najczęściej występowały złośliwe nowotwory płuc i gruczołu krokowego. Natomiast stężenia odpowiadające niedoczynności tarczycy nie zwiększały prawdopodobieństwa wystąpienia nowotworu.23 W związku z tym ostatnie badania sugerują, że niedoczynność tarczycy może poprawiać skuteczność leczenia przeciwnowotworowego.21 W szczególności odnotowano wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby u pacjentów z rakiem nerki, u których występuje niedoczynność tarczycy po podaniu sunitynibu i sorafenibu.24,25 Doprowadziło to do postulatu, że TH odgrywają pewną rolę zarówno w proliferacji guza, jak i angiogenezie. Jednak patofizjologiczne podstawy tych efektów mogą nie zostać ustalone przez wiele lat.

Nowy paradygmat działania hormonów tarczycy

Integryny są grupą integralnych heterodimerów błonowych zdolnych do interakcji z różnymi białkami zewnątrzkomórkowymi, czynnikami wzrostu i niektórymi hormonami w celu generowania odpowiedzi wewnątrzkomórkowej. Dotychczas opisano ponad 20 różnych integryn, powstałych w wyniku połączenia różnych podtypów dwóch tworzących je podjednostek (alfa i beta). W 2005 roku Bergh i wsp.26 donieśli, że integryna znana jako αVβ3 posiada specyficzne miejsce, które działa jako receptor HT. Zmieniło to tradycyjną koncepcję, zgodnie z którą HT, a w szczególności trijodotyronina (T3), działały jedynie poprzez receptory jądrowe (TR). Z drugiej strony, różne badania już wcześniej wykazały, że niektóre działania TH nie były mediowane przez TRs. Dlatego efekty wynikające z interakcji z tradycyjnymi receptorami nazwano „działaniami genomowymi”, a wszystkie inne efekty – „działaniami niegenomowymi „27. Badania, które nastąpiły po odkryciu Bergh i wsp.26 Należy zauważyć, że integryna ta ma specyficzne locus dla T3 i inne locus dla tetrajodotyroniny (T4).

Integryna αVβ3 ulega ekspresji w komórkach śródbłonka i mięśni gładkich, ale wykazuje szczególnie silną ekspresję w błonie komórkowej dużej liczby guzów, w tym guzów piersi, prostaty i wątroby. Badanie Bergh i wsp.26 sugerowało, że aktywacja integryn przez THs jest odpowiedzialna za działanie THs jako promotora angiogenezy, a kompleks T4-αVβ3 działał poprzez aktywację szlaku sygnałowego zależnego od kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (lub szlaku MAPK). Inne badania potwierdziły tę hipotezę, a związek między rakiem a TH, po raz pierwszy podejrzewany ponad sto lat temu, jest obecnie uważany za spowodowany aktywacją receptora αVβ3.29,30 Ponadto ostatnio ustalono, że T4 odgrywa kluczową rolę w tym zjawisku.

Wpływ na raka tarczycy

Jak wcześniej zauważono, THs mogą z jednej strony odgrywać rolę stymulującą w progresji nowotworu, ale istnieją również dowody sugerujące, że mechanizmem patofizjologicznym jest aktywacja szlaku sygnałowego MAPK, kluczowego szlaku w różnicowaniu i proliferacji komórek, który, jak wykazano, determinuje rozwój raka brodawkowatego tarczycy (PTC).31 Wszystkie te dane sprawiły, że zaczęto rozważać wpływ ST na schemat leczenia DTC i zasugerowano potencjalnie nowy, nieznany, niekorzystny efekt ST: możliwość, że ST jest związana z ewolucją DTC lub wystąpieniem drugiego nowotworu. Niewiele danych doświadczalnych jest dostępnych w tym zakresie.

Hoffmann i wsp.32 wykazali w 2005 roku, że prawidłowa tkanka tarczycy wykazuje ekspresję αVβ3, a różne linie komórkowe DTC wykazują zmienne wzorce ekspresji integryn. Ponadto Illario i wsp.33 wykazali, że kompleks T4-αVβ3 aktywuje również szlak sygnałowy MAPK w komórkach tarczycy. Ostatnio Yalcin i wsp.34 donieśli, że w eksperymentalnym modelu raka pęcherzykowego blokada T4-αVβ3 spowodowała zmniejszenie zarówno zdolności angiogennych, jak i masy guza. W interesującym artykule Lin i wsp.35 stwierdzili, że aktywacja T4-αVβ3, przy fizjologicznym poziomie T4, powodowała pobudzenie proliferacji i zmniejszenie zdolności apoptotycznych w hodowlach komórkowych PTC i FTC. We wnioskach autorzy postulowali, że u niektórych chorych ST może mieć działanie stymulujące wzrost guza resztkowego, nawet przy braku TSH.

Terapia supresyjna TSH a drugie guzy

Pacjenci z DTC są bardziej niż populacja ogólna narażeni na ryzyko rozwoju drugiego guza pierwotnego (second primary tumor, SPT). Badania opublikowane w ostatnich dekadach, w tym trzy duże badania epidemiologiczne36-38 i metaanaliza,39 potwierdzają, że ryzyko wystąpienia SPT jest o 5-31% większe od oczekiwanego. Jedną z przyczyn tego wzrostu jest kancerogenne działanie terapii ablacyjnej 131I.40 De Vathaire i wsp.41 stwierdzili, że wzrost częstości występowania raka jelita grubego był związany z całkowitą dawką podawanego 131I. Niedawno Fallahi i wsp.42 ocenili, że skumulowana dawka całkowita większa niż 40GBq (1,08 Ci) wiązała się z istotnym zwiększeniem częstości występowania SPT. Ronckers i wsp.37 przeprowadzili badanie na podstawie kohorty pacjentów z amerykańskiego programu Surveillance, Epidemiology, and End-results (SEER). Autorzy przeanalizowali częstość występowania podgrupy guzów w tkankach o większej ekspozycji na radioizotop. Były to m.in. guzy ślinianek, żołądka, jelita cienkiego i pęcherza moczowego, a także białaczki. Ryzyko wystąpienia niektórych z tych guzów było 2-krotnie większe u chorych na DTC, którzy otrzymali 131I w porównaniu z chorymi, u których nie zastosowano terapii ablacyjnej.

Inni autorzy nie stwierdzili jednak związku między SPT a leczeniem 131I. Bhattacharyya i Chien43 porównali dwie grupy pacjentów z DTC w zależności od tego, czy otrzymali oni leczenie izotopowe, czy też nie, i stwierdzili, że STP wystąpił odpowiednio u 6,7% i 4,8% pacjentów nieleczonych i leczonych. Podobnie Berthe i wsp.44 oraz Verkooijen i wsp.45 nie stwierdzili wpływu rodzaju zastosowanego leczenia. Fakt ten, w połączeniu z dowodami na istnienie odwrotnej zależności37,38,46 (chorzy z nowotworami pozatarczycowymi, u których następnie rozwija się DTC), skłonił do rozważenia innych hipotez. Sugeruje się więc, że u danego pacjenta mogą występować wspólne czynniki ryzyka wystąpienia różnych nowotworów, takie jak pewne uwarunkowania środowiskowe lub predyspozycja genetyczna.45,47

W żadnym z opublikowanych badań nie oceniano potencjalnej roli ST w ryzyku wystąpienia SPT. Choć jest to w pełni spekulatywne, warto zauważyć, że w większości serii najczęstszymi SPT są nowotwory piersi, nerki i gruczołu krokowego, czyli te, które najczęściej występują w związku między TH a rakiem.

TSH an differentiated thyroid carcinoma

Rola TH i TSH w DTC wydaje się być jeszcze bardziej złożona. Chociaż, jak już wspomniano, epidemiologiczne badanie norweskie przeprowadzone przez Hellevik i wsp.23 wiązało poziom TSH poniżej 0,5 mU/L z wysokim ryzykiem wystąpienia różnych nowotworów, istnieją pewne dowody na to, że w DTC zachodzi sytuacja odwrotna, tzn. wydaje się, że istnieje bezpośredni związek między wartościami TSH a ryzykiem wystąpienia raka tarczycy. Boelaert i wsp.48 podali w 2006 roku, że stężenie TSH w surowicy jest niezależnym czynnikiem predykcyjnym złośliwości. Inne badania wykazały, że przedoperacyjne stężenie TSH jest markerem ryzyka wystąpienia DTC w chorobie guzkowej tarczycy (TND).49,50 Jin i wsp.51 stwierdzili, że u pacjentów z TND stężenie TSH poniżej 0,9 mU/L wiązało się z 10% szansą wystąpienia DTC, ale ryzyko to wzrastało do 65% przy stężeniu TSH wyższym niż 5,5 mU/L. Co więcej, podwyższenie TSH jest również związane z DTC, który jest rozpoznawany w bardziej zaawansowanych stadiach lub jest bardziej agresywny.49,52 Nasza grupa ostatnio donosiła o 12% ryzyku wystąpienia nowotworu złośliwego u pacjentów z TND i subkliniczną nadczynnością tarczycy, które wzrastało do 20,5%, gdy TSH było w granicach normy i do 42% u pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy.53 Poziomy TSH były z kolei skorelowane z wielkością guza, tak że średnie poziomy wynosiły 1,36±1,62mU/L w TND bez DTC, 1,71±1,52mU/L u chorych z ostatecznym rozpoznaniem DTC o wielkości mniejszej niż 1cm (mikrorak) oraz 2,42±2,5mU/L w przypadkach z większymi DTC.

Wnioski

ST jest zwykle częścią schematu leczenia DTC. Od pewnego czasu rozważano możliwość, że subkliniczna nadczynność tarczycy związana z ST może powodować działania niepożądane, szczególnie na poziomie sercowo-naczyniowym i kostnym. Ostatnio ustalono, że proliferacyjne i promujące angiogenezę działanie TH wynika z interakcji hormonu z integryną αVβ3. Wpływ tego oddziaływania na ST zarówno na przebieg DCT, jak i występowanie drugich guzów jest obecnie nieznany. Z drugiej strony, niskie stężenie TSH koreluje ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia guzów pozatarczycowych, ale wydaje się zmniejszać ryzyko DTC w TND.

DTC tradycyjnie uważano za grupę guzów TSH-zależnych, a hamowanie TSH przez ST było w związku z tym uważane za skuteczny środek. Nigdy jednak nie brano pod uwagę ani możliwości, że DTC jest zależny od TH, ani bezpośredniego wpływu TH na przebieg guza. W przyszłości będziemy musieli określić, które guzy są bliższe zależności od TSH, a które wykazują dominującą zależność od TH. Takie podejście może pozwolić nam zrozumieć przypadki, które nie odpowiadają na standardowe leczenie, lub zrozumieć, dlaczego ST nie wykazuje uniwersalnej skuteczności. Celem powinno być określenie specyficznej roli TSH i THs w powstawaniu i rozwoju DTC oraz indywidualne zoptymalizowanie najbardziej adekwatnego leczenia przy jednoczesnej minimalizacji działań niepożądanych.

Konflikty interesów

Autor oświadcza, że nie ma konfliktów interesów.

.