Familial hypercholesterolemia (FH) jest chorobą monogenową charakteryzującą się defektem w komórkowym wychwycie lipoprotein osocza, szczególnie lipoprotein o małej gęstości (LDL). Chociaż gen, którego dotyczy ten defekt, ulega wszechobecnej ekspresji, jest on funkcjonalnie ważny w wątrobie, ponieważ jest ona w głównej mierze odpowiedzialna za katabolizm osoczowych LDL. Skutkiem tego jest nagromadzenie cząsteczek LDL w osoczu oraz ich naczyniowe i pozanaczyniowe odkładanie się. Nagromadzenie to wywołuje przedwczesną miażdżycę, która objawia się głównie jako choroba wieńcowa, łuk rogówki, ksantomy ścięgien i ksantomy.1 FH jest jedną z najczęstszych chorób metabolicznych w populacji ogólnej, z szacowaną częstością występowania jej postaci heterozygotycznej między 1:250 a 1:500, a postaci homozygotycznej między1:300 000 a 1:1 000 000.2,3 Mutacje funkcjonalne w 4 różnych loci są przyczyną większości przypadków FH: LDLR, PCSK9 oraz APOB i APOE, które odpowiednio kodują receptor LDL; enzym proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, który reguluje okres półtrwania receptora LDL, oraz apolipoproteiny (apo) B i E, które są ligandami dla receptora LDL.2,4

Terapia obniżająca stężenie lipidów jest priorytetem medycznym u dorosłych z FH, ponieważ według rejestrów z ery przed wprowadzeniem statyn u ponad połowy mężczyzn z FH i około jednej trzeciej kobiet wystąpi zdarzenie sercowo-naczyniowe przed 60 rokiem życia bez terapii obniżającej stężenie lipidów. Statyny zmieniły naturalną historię FH, a najnowsze badania wskazują na znaczne zmniejszenie w ostatnich latach częstości zgonów z powodu choroby wieńcowej, co najmniej o 50%5 , jednak nadal jest ona wyższa niż w populacji ogólnej.6 Chociaż nie ma dowodów z randomizowanych badań klinicznych u pacjentów z FH, wszystkie towarzystwa naukowe zalecają, z niewielkimi różnicami, aby wszyscy dorośli z FH otrzymywali wczesne i intensywne leczenie oparte przede wszystkim na statynach o dużej mocy.2,7-9

Dowody potwierdzające korzyści kliniczne wynikające z leczenia obniżającego stężenie lipidów u dorosłych z FH, chociaż oparte na badaniach obserwacyjnych, ekstrapolowane z innych populacji lub pochodzące z badań, w których punktami końcowymi nie były zdarzenia kliniczne, ale surogaty, takie jak grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej, można uznać za solidne lub przynajmniej najlepsze z możliwych przy obecnym podejściu.2 Sytuacja dzieci i młodzieży jest jednak zdecydowanie inna, ponieważ wszystkie zalecenia opierają się na opinii ekspertów, a informacji na temat potencjalnych korzyści z terapii obniżającej stężenie lipidów w tej populacji jest niewiele.

Główne argumenty przemawiające za rozpoznaniem i leczeniem FH w dzieciństwie lub okresie dojrzewania w celu zahamowania lub opóźnienia rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego można podsumować w następujący sposób:

• –

  Miażdżyca rozpoczyna się w młodym wieku, a badania takie jak PDAY (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth) pokazują, że pierwsze zmiany pojawiają się w pierwszych dekadach życia, a ich rozwój można przewidzieć na podstawie stężenia cholesterolu w dzieciństwie.10

• –

  Stężenie cholesterolu w dzieciństwie jest dobrym czynnikiem predykcyjnym chorób naczyniowych w wieku dorosłym.11

• –

  Badania z randomizacją mendlowską wykazują, że zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, które utrzymuje się od urodzenia i przez całe życie, przynosi znacznie większe korzyści niż bardziej intensywne zmniejszenie rozpoczynające się w wieku dorosłym.12

• –

  Terapia statyną u dzieci z FH zapobiega pogrubieniu ściany tętnic szyjnych, które zaczyna się rozwijać u nieleczonych dzieci w wieku 7 lat.13

• –

  Bezpieczne i dobrze tolerowane leki, takie jak statyny, mogą być stosowane w celu radykalnego zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL u dzieci i młodzieży, a znaczące dowody wskazują, że zmniejszają one częstość występowania chorób układu sercowo-naczyniowego u dorosłych.14

Długotrwała terapia lekowa mająca na celu zmniejszenie ryzyka choroby w średnim i długim okresie, w każdym wieku, ale szczególnie u młodych ludzi, powinna być poparta dowodami wskazującymi, że ryzyko związane z interwencją jest małe, że potencjalna korzyść jest istotna, a interwencja opłacalna. Z dostępnych obecnie danych wynika, że te warunki wstępne są spełnione u znacznego odsetka dzieci i młodzieży, zwłaszcza u tych, u których w rodzinie występowały przedwczesne choroby układu sercowo-naczyniowego, u których stężenie cholesterolu LDL jest bardzo podwyższone lub u których występują inne czynniki ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, dlatego też w najnowszych zaleceniach popiera się stosowanie statyn w tej populacji. Istnieją jednak aspekty kontrowersyjne, takie jak wiek rozpoczynania leczenia farmakologicznego; jakie stężenia cholesterolu LDL wskazują na rozpoczęcie leczenia; jaką dawkę i rodzaj statyny stosować u dzieci; jakie docelowe stężenia cholesterolu LDL należy ustalić; oraz jaką rolę w tej populacji powinno odgrywać leczenie skojarzone. Ramy teoretyczne wydają się jasne: powinniśmy rozpocząć wczesne leczenie hipercholesterolemii i dążyć do uniknięcia choroby w przyszłości, ale praktyczne zastosowanie tej zasady jest nadal przedmiotem wielu wątpliwości.

Artykuł Saltijeral i wsp, opublikowany w Revista Española de Cardiología, przedstawia dane dotyczące leczenia obniżającego stężenie lipidów w badaniu SAFEHEART w grupie 217 dzieci i młodzieży z genetycznie uwarunkowaną heterozygotyczną FH, które w momencie rozpoczęcia obserwacji miały mniej niż 18 lat.15 Wyniki są ważne i odzwierciedlają niepewność w tej dziedzinie. Badanie, przeprowadzone w bardzo wybranych i dobrze zmotywowanych jednostkach, dotyczyło dzieci i młodzieży (średni wiek w momencie włączenia do badania 15 lat) z rodzin z rozpoznaną chorobą przodków, którzy byli wystarczająco świadomi znaczenia swojej choroby, aby włączyć swoje dzieci do badania. Uczestnicy wykazywali również dobrą adherencję, ważną dla zakończenia obserwacji klinicznej, a znaczna część z nich była starsza niż 18 lat w momencie zakończenia obserwacji. Pomimo wszystkich czynników sprzyjających interwencji, pod koniec obserwacji jedna trzecia uczestników nie była leczona statynami, tylko 41% dzieci i młodzieży osiągnęło stężenie cholesterolu LDL

mg/dl, a tylko 23% uczestników stosowało terapię obniżającą stężenie lipidów, która była w stanie zmniejszyć stężenie cholesterolu LDL o ponad 50%. Ponadto, istniała znaczna heterogeniczność w stosowanych metodach leczenia. Na przykład 11% dzieci i młodzieży otrzymywało monoterapię ezetymibem, co jest trudnym do wyjaśnienia podejściem terapeutycznym, a stosowanie statyn wydawało się bardzo zróżnicowane, przy czym silniej działające statyny, takie jak atorwastatyna i rosuwastatyna, stanowiły 50% przepisywanych statyn.

Z pewnymi różnicami wytyczne zalecają zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o ponad 50% i/lub stężenia mg/dl po około 10 latach stosowania statyn, najlepiej w monoterapii.7-9,14,16 Mimo że zalecenia te są stosunkowo nowe, a ich praktyczne zastosowanie musi dopiero znaleźć odzwierciedlenie w badaniu odpowiadającym tej charakterystyce, wydaje się oczywiste, że istnieje pewien sceptycyzm wobec tych wytycznych, odzwierciedlający niejasności w piśmiennictwie.

Z powodu wymaganego regularnego monitorowania trudno jest zalecać dożywotnie leczenie 12-letniej dziewczynki bez czynników ryzyka, która uczęszcza do kliniki ze swoją 79-letnią babcią, która ma taką samą mutację jak jej wnuczka, ale jest całkowicie zdrowa. Niewątpliwie jest to o wiele łatwiejsze, gdy w rodzinie występuje obciążenie przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową. Ocena kliniczna i indywidualizacja leczenia są ważne we wszystkich dziedzinach medycyny; dostarczanie informacji pacjentom i krewnym jest kluczowe dla długoterminowego zapobiegania chorobom; a decyzje powinny być podejmowane przez pacjentów i krewnych zgodnie z ich oczekiwaniami, obawami i doświadczeniem życiowym. Jeśli istnieje domniemany paradygmat kliniczny tych stwierdzeń, to jest nim leczenie dzieci z FH, a badanie przedstawione w tym numerze odzwierciedla zmienność wynikającą z różnic między rodzinami, postrzegania ciężkości choroby przez lekarzy, pacjentów i członków rodzin oraz braku solidnych dowodów klinicznych. Badanie SAFEHEART jest dobrym przykładem, jak należy podchodzić do badań naukowych, aby uzyskać wysokiej jakości informacje, które mogą poprawić stan zdrowia i przeżywalność tej populacji w przyszłości.

Mimo to powinniśmy w sposób uzasadniony i rozsądny stosować się do wytycznych, ponieważ są one najlepszym dostępnym materiałem dowodowym. Dzieci tolerują statyny znacznie lepiej niż dorośli, dostępne są długoterminowe badania bezpieczeństwa, większość młodych ludzi dotkniętych tą chorobą ma niedopuszczalnie wysokie stężenie cholesterolu > 190mg/dl, rozpoczęcie leczenia w dzieciństwie i wieku młodzieńczym poprawia przestrzeganie terapii w wieku dorosłym, a wiele dziewcząt i młodych kobiet będzie musiało zaprzestać przyjmowania leków obniżających stężenie lipidów na długi czas z powodu macierzyństwa, dlatego też kilka lat wcześniejszego leczenia najprawdopodobniej przyniosłoby długoterminowe korzyści. Powinniśmy informować członków rodziny i pacjentów, stosować efektywne kosztowo i bezpieczne leki, unikać maksymalnych dawek u dzieci, zwłaszcza młodszych niż 14 lat i na początku leczenia, zapewnić, że monitorowanie jest wygodne dla pacjentów i ich rodzin, z minimalną liczbą wizyt kontrolnych po potwierdzeniu bezpieczeństwa i skuteczności leczenia, oraz w pełni angażować ich w podejmowanie decyzji.

KONFLIKT INTERESÓW

F. Civeria otrzymał wynagrodzenie za prace konsultacyjne i prezentacje od firm Amgen, Sanofi, Pfizer i MSD.

.