Ludovico Sforza, książę Wenecji, jest silnym i groźnym władcą, którego „całe życie było / Ale jednym continu’d pielgrzymka przez niebezpieczeństwa, / Affrights, i horrory….”. Ma jedną kontrolującą go pasję – wszechogarniającą, zuchwałą obsesję na punkcie swojej żony Marcelii. Traktuje ją wręcz bałwochwalczo, a ona ulega wpływowi jego ekstrawaganckich pochwał. Jak zauważa jeden z mediolańskich dworzan,

…gdy piękno jest stemplowane na wielkich kobietach, wielkich urodzeniem i majątkiem, I rozdmuchiwane przez pochlebców większych niż ona sama, 'Tis rarely unaccompanied with pride; Nor is she that way free.

Matka księcia, Izabela, i jego siostra Mariana są szczególnie urażone dominacją Marcelii na dworze, ale mają niewielkie możliwości zaradzenia swojemu nieszczęściu.

Sforza otrzymuje niemiłe wieści: francuskie wojska Franciszka I zostały pokonane w bitwie pod Pawią przez hiszpańskie wojska Karola V. Ponieważ Sforza jest sojusznikiem Francuzów, jego pozycja jest teraz krytyczna. Jego przyjaciel markiz Pescara przybywa, aby mu doradzić; Pescara zaleca, aby Sforza udał się bezpośrednio do cesarza i złożył uległość, zamiast czekać, aż wojska hiszpańskie pojawią się na jego granicy. Sforza posłuchał rady swego przyjaciela. Tuż przed wyjazdem wydaje jednak specjalne polecenie swemu ulubieńcowi i szwagrowi Franciszkowi: jeśli on, Sforza, nie wróci żywy z obozu cesarza, Franciszek musi zabić Marcelię. Sforza nie może znieść myśli, że mogłaby ona kiedykolwiek poślubić innego mężczyznę.

Sforza idzie na konfrontację z cesarzem; zachowuje się godnie i szczerze, wyjaśniając, że zachował wierność królowi francuskiemu z lojalności wobec dawnego poparcia Franciszka. W imię honoru nie mógł zrobić nic innego. Karol podziwia szczerość Sforzy i potwierdza go jako księcia Mediolanu; nawet najemnicy Karola są pod wrażeniem księcia… i zapłaty, jaką im wypłaca. Sforza szybko wraca do Mediolanu i do Marcelii.

Pod jego nieobecność jednak Franciszek czyni Marcelii zaloty seksualne; kiedy ona go odtrąca, pokazuje jej pisemny rozkaz Sforzy dotyczący jej śmierci. Marcelia jest tym głęboko urażona. Po powrocie Sforzy Marcelia nie informuje o zachowaniu faworyta, ale jest wyjątkowo chłodna w stosunku do Sforzy, co bardzo go szokuje i niepokoi. Złośliwe Mariana i Izabela wykorzystują tę sytuację do wywołania niezgody, rozgłaszając, że Marcelia jest niewierna Franciszkowi. Sforza odrzuca ten pomysł, ale Franciszek, kierując się własną chęcią zemsty, mówi księciu, że Marcelia złożyła mu propozycję. Wściekły Sforza dźga Marcelię nożem. Umierając, Marcelia wyjawia mężowi prawdę. Franciszek ucieka z dworu, potwierdzając swoją winę. Sforza jest w „szale” żalu z powodu tego, co zrobił. Aby książę nie zrobił krzywdy sobie lub innym, lekarze dworscy muszą przekonać Sforzę, że jego żona jeszcze nie umarła.

Franciszek jest pokazany ze swoją siostrą Eugenią; z ich rozmowy wynika, że Sforza uwiódł Eugenię trzy lata wcześniej, ale porzucił ją, gdy poznał Marcelię. Od tego czasu Franciszek planuje zemstę za ten afront. Ostatnim aktem jego planu jest przebranie się za wędrownego medyka – „Żyda z urodzenia i lekarza” – który może wyleczyć księcia z psychicznego roztargnienia. W tym przebraniu Franciszek zgadza się utrzymywać fikcję, że Marcelia wciąż żyje; maluje jej zwłoki kosmetykami tak sprytnie, że wydaje się, iż znów żyje. Sforza, widząc obłąkane ciało, całuje zmarłą żonę – i zostaje otruty toksycznymi kosmetykami. Franciszek gardzi torturami, które go czekają, i cieszy się, gdy Sforza umiera.