Targeting JAK

Inhibitory kinazy Janusa (JAK) to małe cząsteczki o masie około 400 Da, które mogą być podawane jako leki doustne. Ponadto łatwo docierają do wnętrza komórek i bezpośrednio hamują wewnątrzkomórkowe cząsteczki sygnalizacyjne (Jegatheeswaran et al., 2019). Różne inhibitory JAK mają różne cele: Tofacitinib celuje w JAK1-JAK3, Baricitinib celuje w JAK1 i JAK2, Upadacitinib i Filgotinib celują w JAK1, Peficitinib celuje w JAK3 i JAK1, a Decernotinib w JAK3 (Jegatheeswaran et al., 2019). Wyniki badań klinicznych fazy IIb i fazy III wykazały istotną skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania tofacitinibu (5 i 10 mg bid) u pacjentów z RZS (Tanaka i wsp., 2015; van der Heijde i wsp., 2013; Lee i wsp., 2014). W porównaniu z placebo i MTX w obu ramionach leczenia tofacitinibem zaobserwowano istotnie wyższe wskaźniki odpowiedzi ACR20, ACR50 i ACR70. Niektórzy uczestnicy osiągnęli również niską aktywność choroby z DAS28 (CRP) < 3,2 i remisję kliniczną DAS28 (CRP) < 2,6 we wszystkich badaniach przy obu dawkach. Ponadto terapia skojarzona Tofacitinibem i MTX była nie gorsza od leczenia skojarzonego adalimumabem i MTX, ale monoterapia Tofacitinibem była nie gorsza w 6 i 12 miesiącu trwania leczenia (Tanaka et al., 2015). W badaniu III fazy ORAL Scan RCT oceniano trwałość odpowiedzi (w tym skuteczność kliniczną, progresję strukturalną i bezpieczeństwo) na leczenie tofacitinibem u aktywnych chorych na RZS, u których odpowiedź na MTX była nieadekwatna (MTX-IR). Wyniki wykazały skuteczność i bezpieczeństwo do 24. miesiąca zakończonego RCT (van der Heijde et al., 2019).

Baricitinib selektywnie celuje w JAK1 i JAK2. W badaniach fazy IIb i fazy III wykazano skuteczność baricitinibu, ponieważ wyższe wartości ACR20, 50 i 70 uzyskano zarówno przy dawkach 2, jak i 4 mg baricitinibu (van der Heijde i wsp., 2019; Genovese i wsp., 2016a; Keystone i wsp., 2015). Niska aktywność choroby (DAS28 < 3,2) i remisja (DAS < 2,6) były również oczywiste, a dawkowanie 4 mg osiągnęło maksymalną skuteczność, co wykazano w szybkich i znaczących wynikach klinicznych. Ponadto skuteczność baricitinibu plus MTX przewyższała skuteczność adalimumabu plus MTX u chorych na RZS z odpowiedzią nieadekwatną do MTX (Fleischmann i in., 2017). Został zatwierdzony w czerwcu 2018 r. do leczenia umiarkowanie do ciężko aktywnych pacjentów z RZS z nieadekwatną odpowiedzią na jeden lub więcej leków przeciw czynnikowi martwicy nowotworów (TNFis).

Inhibitor JAK1 Upadacitinib jest przeznaczony do celowania w JAK-1 zamiast JAK-2 lub JAK-3 z dużą potencją. U osób ze stabilnym tłem MTX, ale nieadekwatną odpowiedzią na MTX, Upadacitinib wykazywał wybitną skuteczność kliniczną w ACR20, ACR50, ACR70 i DAS28CRP (Genovese i wsp., 2016b). W badaniu fazy IIb z zastosowaniem upadacitinibu w dawce zróżnicowanej (do 18 mg dwa razy dziennie) wykazano zależną od dawki poprawę u chorych na RZS opornych na leki biologiczne z grupy anty-TNF, co było porównywalne z innymi inhibitorami JAK, takimi jak baricitinib i tofacitinib (Kremer i wsp., 2016). W badaniach fazy IIb i fazy III upadacitinib (podawany w dawkach 15 i 30 mg na dobę) wykazał istotną poprawę wyników ACR20, ACR50, ACR70 i DAS28CRP u chorych na RZS z nieadekwatną odpowiedzią na DMARDS i wcześniejsze leki biologiczne (Genovese i wsp., 2016b, 2018a; Burmester i wsp., 2018). Ponadto w uzupełniającym badaniu klinicznym III fazy wykazano, że w porównaniu z osobami, które kontynuowały dotychczasowe dawki MTX, u pacjentów z RZS nietolerujących MTX, przestawionych na monoterapię upadacitinibem (15 lub 30 mg na dobę) bez jednoczesnego MTX, obserwowano szeroki zakres wyników skuteczności we wskazaniach klinicznych i objawach (Smolen i wsp., 2019).

Filgotinib jest inhibitorem JAK1. Badania wykazały, że 200 mg jest maksymalną dobową dawką odpowiedzi farmakodynamicznej filgotynibu, stąd w badaniu DARWIN fazy IIb przyjęto obecnie dobową dawkę filgotynibu w zakresie od 50 do 200 mg (Namour et al., 2015). W badaniu fazy IIb z ustaleniem dawki, filgotynib w dawce 50, 100 lub 200 mg, jako leczenie dodatkowe do MTX u chorych na RZS z niewystarczającą odpowiedzią na MTX, wywoływał wyraźnie zależny od dawki i utrzymujący się do 24. tygodnia wpływ na oznaki i objawy RZS (Westhovens i wsp., 2017). W innym badaniu fazy IIb filgotynibu wykazano wyniki zależne od dawki, przy czym najbardziej znaczące wyniki uzyskano po podaniu dawki 100 mg bid. Wyższe ACR20/50 obserwowano we wszystkich dawkach w 12 tygodniu i utrzymywały się one w 24 tygodniu przy monoterapii filgotynibem (Vanhoutte i wsp., 2017; Kavanaugh i wsp., 2017). W tych badaniach filgotynib wiąże się nie tylko z szybkim początkiem poprawy stanu RZS, ale również jest w stanie osiągnąć lepsze wyniki zgłaszane przez pacjentów (PROs) i jakość życia związaną ze zdrowiem (HRQoL) w ciągu 24 tygodni terapii (Genovese et al., 2018b).

Feficytynib celuje w JAK1 i JAK3, z większą selekcją dla JAK3 i rzadko silnym działaniem dla JAK2. W badaniach fazy IIb pacjenci z RZS, ale oporni na wiele DMARDs otrzymywali raz dziennie odpowiednio 25, 50, 100 lub 150 mg plus ograniczone DMARDs wykazywali zależną od dawki szybkość w ACR20 w tygodniu 12 (Genovese et al., 2017). Natomiast monoterapia peficitinibem (100-150 mg) wykazała skuteczność kliniczną u pacjentów MTX-IR w dawkach w 12 tygodniu w zakresie ACR20, 50 i punktacji DAS28 (Vanhoutte i wsp., 2017; Takeuchi i wsp., 2016). Wyższe odsetki ACR stwierdzono u chorych na RZS z DMARD- i MTX-IR, choć bez istotności statystycznej (Kivitz i wsp., 2017). Peficytynib jest więc zalecany w leczeniu pacjentów z umiarkowanie lub ciężko aktywnym RZS, którzy wykazują nieadekwatną odpowiedź na MTX lub inne DMARDs lub ich nie tolerują. Dekarnotynib selektywnie celuje w JAK3. W badaniu fazy II/IIb stwierdzono skuteczność monoterapii decernotinibem (50-150 mg bid) z istotnym wzrostem punktacji ACR 20/50/70 i DAS28 w porównaniu z placebo u pacjentów z nieskuteczną terapią DMARD (Fleischmann et al., 2015). Co więcej, skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stwierdzono również w połączeniu z decernotinibem i MTX w randomizowanych kontrolnych badaniach fazy II/IIb (Genovese et al., 2016c). W późniejszym wieloośrodkowym randomizowanym badaniu fazy IIb do oceny wczesnych zmian patologicznych w stawach przyjęto MRI. Decernotynib (100, 150, 200 mg q.d. lub 100 mg b.i.d.) w skojarzeniu z podawanymi stabilnymi DMARDs zmniejszał zapalenie błony maziowej i zapalenie kości oceniane za pomocą MRI u pacjentów z RZS, u których nie uzyskano odpowiedzi na pojedynczy DMARDs, a także stwierdzono zależną od dawki odpowiedź w punktacji ACR20/50/70, DAS28 oraz w systemie punktacji RA MRI (Genovese et al., 2016d).

.